患者病史

患者，男，72岁，因“消瘦、乏力”就诊于当地医院，自述半年体重下降约10余斤，无发热，盗汗等症状。查体发现颈部、腋下及腹股沟可扪及多个肿大淋巴结，脾肋下可触及，肋下2cm。

辅助检查

外周血检测结果

当地:血常规示白细胞6.36*109/L，血红蛋白107g/L，血小板100*109/L，影像学提示多处浅表淋巴结、纵隔淋巴结、腹腔及腹膜后淋巴结肿大，脾大。病理：（左腋下淋巴结）淋巴组织反应性增生。

我院:免疫球蛋白定量：IgG 36g/L↑，IgM 4.28g/L↑，轻链K定量 3160mg/dl↑，轻链L定量 1200mg/dl↑，游离KAP轻链 87.7mg/L↑，游离LAM轻链 52.9mg/L↑，rFLC(κ-FLC:λFLC) 1.66↑。血β2微球蛋白 5.28mg/l↑。血免疫固定电泳：阴性（未见IgG、IgA、IgM、IgD、轻链κ、轻链λ单克隆成分）。

骨髓形态学检查:增生活跃，G=32%,E=19%,G/E=1.68：1。粒系减低，红、巨两系正常，淋巴细胞比例增高，可见不典型淋巴细胞，部分细胞胞质可见空泡、核仁。

骨髓病理活检:HE及PAS染色示送检骨髓增生较活跃（60%-70%），异型淋巴细胞比例增高（约40%），散在或结节状分布，各阶段粒红系细胞散在分布，巨核细胞少见，可见含铁血黄素沉积。

免疫组化：CD20+，PAX5+，CD3-，CD5+，CD10-，CD23部分弱+，CyclinD1-，CD138浆细胞+，Kappa浆细胞少数+，Lambda浆细胞个别+，LEF1-。

淋巴结切检:淋巴结结构紊乱，可见淋巴滤泡及淋巴窦，滤泡周围及滤泡间区异形小淋巴细胞增生，局部见较多浆细胞呈簇状分布，并见较多含铁血黄素沉积。

免疫组化：CD20+，PAX5+，BCL2+，CD5弱+，CD23部分弱+，CD21 FDC+，Ki67阳性率＜10%，CD3-，CD10-，BCL6-，LEF1-，CD30-，CyclinD1-，CD138浆细胞+，Kappa浆细胞多量+，Lambda浆细胞少量+。

原位杂交EBER-。

流式细胞学

骨髓中异常细胞群约占有核细胞的14.18%，表达CD5,CD19，CD20,CD79b,CD25，CD23，CD200，CD22,CD81,sIgD,sIgM,Kappa，弱表达CD11c，不表达CD10,CD103，CD38,FMC7，Lambda，结论：为CD5+CD10-小B细胞淋巴瘤。

分子生物学检查

淋巴结：IGH+，TCRβ-，TCRγ-，IGK-。

病例分析

淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom's macroglobulinemia,LPL/WM）是一种较为罕见的惰性淋巴系统恶性肿瘤。在WHO分类中，将LPL定义为由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾，亦可伴有其他结外器官受累，同时又不符合任何其他一种伴有浆细胞分化的小B淋巴细胞肿瘤的诊断标准。ＬＰＬ侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性ＩｇＭ丙种球蛋白时诊断为ＷＭ。９０％ ～９５％的ＬＰＬ为ＷＭ，仅小部分ＬＰＬ患者分泌单克隆性ＩｇＡ、ＩｇＧ成分或不分泌单抗隆性免疫球蛋白，少数患者既有IgM又有IgG或其他Ig类型。

LPL占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的不到2％，男性稍多，中位发病年龄60-65岁，约20%伴有WM的患者有家族倾向。其临床表现主要是由淋巴浆细胞和血清IgM 两部分造成的。例如，淋巴浆细胞增殖／侵犯可以造成肝脾大、淋巴结肿大、全血细胞减少、以及中枢侵犯引起的Bing-Neel综合征。而高水平的血清单克隆IgM 会引起高粘滞反应，表现为头晕、黏膜出血和视物模糊等。另外，部分患者的血清单克隆IgM 还具有自身抗体效应，造成自身免疫现象，如免疫性溶血性贫血和血小板减少症、冷球蛋白血症、冷凝集素病和IgM 相关性周围神经病。最后，单克隆IgM 还会出现沉积效应，造成继发性轻链型淀粉样变或范可尼综合征等。

依据WHO分类定义，LPL细胞起源于生发中心后向浆细胞分化的阶段，此阶段发生了免疫球蛋白重链(IGH)基因可变区(V区)的高频突变，获得特异且高效的抗原结合性B细胞，从而促进抗体成熟，而未发生IG类别转化阶段，其理论依据即多数LPL患者IGHV基因发生突变，但同时绝大多数患者分泌单克隆性IgM抗体。但有文献报道部分LPL患者不分泌单克隆性IgM，却分泌单克隆性IgG或IgA，提示部分LPL患者细胞起源于IG发生类别转化之后。由于非WM型LPL所占比例低，相关研究较少，下面介绍WM相关标准,其诊断标准为

1．血清中检测到单克隆性的IgM(不论数量)。

2．骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯(不论数量)。

3．免疫表型：CD19(+)，CD20(+)，sIgM(+)，CD22(+)，CD25(+)，CD27(+)，FMC7(+)，CD5(+/-)，CD10(-)，CD23(-)，CD103(-)。10％～20％的患者可部分表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。

4．除外其他已知类型的淋巴瘤。

5．有研究者报道MYD88 L265P突变在wM中的发生率高达90％以上 ，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。因此MYD88 L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。

注：LPL／WM无特异的形态学、免疫表型及遗传学改变，故LPL／WM的诊断是一个排他性诊断，需要紧密结合临床表现及病理学等检查结果进行综合诊断。虽然通过骨髓检查可诊断LPL／WM，但如有淋巴结肿大仍建议尽可能获得淋巴结等其他

组织标本进行病理学检查，以除外其他类型淋巴瘤可能。

其中骨髓中的肿瘤细胞可呈间质性、结节状、小梁旁灶性及弥漫性分布，浆细胞和淋巴细胞内可见Dutcher小体，还可见肥大细胞增多，其可促进瘤细胞的增生，CD117免疫组化染色可以帮助识别，也可伴随含铁血黄素沉积。ＬＰＬ／WM侵犯淋巴结，常累及淋巴结副皮质区和边缘窦，簇状或小灶性分布，常有少量淋巴窦和淋巴滤泡存在，也可完全破坏；瘤细胞由小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成，伴有少数转化的细胞。Dutcher小体、肥大细胞和含铁血黄素增加也是其特征。不见CLL/ SLL中可见的增殖中心,可见淀粉样物质、其他免疫球蛋白沉积或储存结晶的组织细胞。当出现大量大淋巴细胞时，应注意是否有大B细胞淋巴瘤转化的可能。

本例患者以消瘦、淋巴结肿大入院，取左腋窝淋巴结当地病理诊断淋巴组织反应性增生。我们观察淋巴结结构紊乱，可见淋巴滤泡及淋巴窦，可见窦扩张，滤泡周围及滤泡间区异形小淋巴细胞增生，局部见较多浆细胞呈簇状分布，并见较多含铁血黄素沉积。免疫组化显示异常小淋巴细胞表达B细胞抗原（CD20、PAX5），弱表达CD5和CD23，不表达CD10和CyclinD1，基因重排显示IgH阳性，可以诊断为CD5+CD10-小B细胞淋巴瘤。骨髓中也可见到异形小淋巴细胞增多伴少量浆细胞，该类淋巴细胞同样表达B细胞抗原，表达CD5,CD23,不表达CD10，流式细胞学检测也证实了该类表型，骨髓也诊断为CD5+CD10-小B细胞淋巴瘤。  

本例有免疫球蛋白IgM、IgG升高，存在B淋巴细胞和浆细胞的细胞成分，诊断应考虑到LPL，LPL/WM需要鉴别诊断包括IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS), IgM型多发性骨髓瘤(MM)，伴有血清单克隆性IgM成分的多种B—CLPD（如慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤)，其中与边缘区伴有浆细胞分化时尤其难以鉴别。

本例患者虽有免疫球蛋白升高，但未检测到单克隆免疫球蛋白，淋巴结中不表达CD10、CyclinD1，形态学未见“单核样”或边缘区细胞学特征，需要鉴别的疾病主要为慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤与淋巴浆细胞淋巴瘤。虽然可见浆细胞的增多，但不能鉴别二者，组织结构上可见淋巴滤泡的残留和窦的存在，未见增殖中心的形成，并可见较多含铁血黄素沉积，免疫组化显示浆细胞Kappa/Lambda比值明显增高，提示浆细胞为克隆性改变，同时B淋巴细胞LEF1为阴性，骨髓和淋巴结的MYD88 L265P突变均为阳性，故最终诊断为LPL。

本例病例提示我们，LPL大部分是一种排除性诊断，鉴别诊断主要包括IgM增高的浆细胞及B细胞肿瘤，尤其在以淋巴结肿大就诊的患者中，常常误诊为其他小B细胞淋巴瘤。

虽然本病例主要需与CLL/SLL相鉴别，但大多数情况下更为困难的是MZL和LPL的鉴别，WHO强调单核样B细胞支持MZL的诊断，但在部分LPL／WM中也能见到单核样B细胞，甚至其他类型的淋巴瘤也会有单核样B细胞分化。此外，LPL／WM病变中常出现Dutcher小体，也不是LPL／WM 独有的特征。临床上，虽然大多数MZL患者表现为无症状的淋巴结肿大，但少数也会累及骨髓和外周血，偶尔也存在血清IgM蛋白升高，这就给诊断和鉴别诊断带来了极大挑战。MYD88 L265P突变出现在绝大部分的LPL中，但其他B细胞淋巴瘤，如DLBCL、CLL和MZL中也可见到。但如病变累及淋巴结的同时伴有骨髓受累和血清IgM蛋白增高、贫血等一系列临床表现，并且分子遗传学显示MYD88 L265P突变则高度支持LPL／WM的诊断。

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撰稿：李占琦

编辑：曲晓宁

审核：孙琦  

骨髓、淋巴结：脱氧核糖核酸测序-MYD88(L265P):阳性。