肖志坚

费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF），自2005年发现这组疾病的共有致病基因JAK2V617F突变后，MPN从几乎被血液界遗忘的疾病回到了我们的视野，在过去的十余年里，诊断和治疗取得了长足的进步[1]。本文就我国MPN的诊治现况和今后面临的挑战做一概述。

我国骨髓增殖性肿瘤的诊断现况

骨髓活检病理在MPN的诊断标准中从世界卫生组织（WHO）2008年标准中次要诊断标准提升为WHO 2016标准中主要诊断标准，因此，规范的骨髓活检病理分析是MPN精准诊断、分型诊断的关键之一。2015年笔者曾在全国30家三级甲等医院对400例诊断为骨髓纤维化的患者进行了一项调研，其中15.3%的患者骨髓病理未做纤维化评级，7.2%的患者没有给出明确的分级（未发表资料）。

国际上对MPN骨髓病理细胞学的标准化分析共识[2]为：首先，活检组织长度至少应1.5cm，采用石蜡包埋，切片厚度为3-4μm；其次，染色应包括常规HE和/或Glemsa、网状纤维（嗜银）染色染色外，尚需进行糖原（PAS）染色、氯乙酸AS-D萘酚酯酶染色（CE）和普鲁士蓝染色（铁染色）等细胞化学染色，以及用CD34和CD61单克隆抗体进行免疫组织化学染色。我国综合性医院病理科一般没有血液病理专科医师，因此，我国加强血液病理专科医师的培训，而且，MPN骨髓病理分析方法亟待标准化。

现今，JAK2、CALR和MPL等MPN致病基因突变已是MPN的主要诊断标准之一，其他非致病基因突变可提供克隆性造血的证据而有助于MPN的诊断[3,4]。在前述这项调研中，患者进行了JAK2V617F、CALR和MPL突变检测的比例分别为85.3%、24.3%和23.5%，仅4.5%的患者进行了ASXL1、TET2、IDH1、IDH2和SRSF2等非致病基因突变检测。

至于MPN致病基因突变检测，在我国由于第三方独立实验室的兴起，已基本可以实现，但很多实验室仅做定性（阳性抑或阴性）检测，由于JAK抑制剂在临床的应用，MPNs分子学缓解的定义得以提出，因此，基因突变的定量分析已是必须。

我国骨髓增殖性肿瘤的治疗现况

MPNs患者寻求医师帮助主要因为以下主要原因：①血栓：MPNs患者就诊和病程中血栓发生率约为20%；②疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒、骨痛、活动力和注意力下降、体重下降、不能解释的发热或重度盗汗等影响生活质量的症状；③肝脏和脾脏肿大；④血细胞增高或减少及其相关症状；⑤明显（overt）骨髓纤维化转化：确诊后10年时PV、ET和早期骨髓纤维化患者的转化率分别为9%、1%和12%；⑥AML转化：确诊后10年时PV、ET和早期和明显期骨髓纤维化患者的转化率分别为2%、1%、6%和23%；⑦髓外造血所致的相关症状和体征；⑧延长整体生存：PV、ET、Pre-PMF和Overt-PMF患者的5年死亡率分别为5%、3%、9%和35%，10年死亡率分别为12%、11%、25%和59%，15年的死亡率为25%、20%、42%和70%。医师给某个MPNs患者制定治疗方案应依据其存在的主要问题，结合该患者的准确风险分组和疗效预测模型来加以制定。

皮肤瘙痒、体重下降、性功能障碍、腹部不适、骨痛、发热等体质性症状（constitutional symptoms）是MPN患者最常见主诉，2012年Emanuel等在MPN-SAF的基础上制定了MPN-SAF总症状评分（MPN-SAF-TSS）（现已简称MPN-10），采用MPN-10量表对MPN患者的症状负荷进行定量评估，可以使医师更好地了解患者临床症状和评估患者的临床疗效，应该常规在患者就诊时和不同疗效评价时点应常规采用MPN-10对患者的症状负荷进行评估[5]，遗憾的是在前述国内调研中有91.5%的患者没有进行MPN-10的评估。

那些需要降细胞治疗的PV患者，首选治疗方法是静脉放血，但在我国由于没有该项收费标准而无法实施[6]。在最近完成的一项Landmark调查，随机抽取我国99例PV患者，93%的患者采用羟基脲、82%的患者采用干扰素治疗（肖志坚，未发表资料。下同。）。关于ET的治疗，在前述的Landmark调查中，共入选99例患者，95%和85%的患者分别接受了羟基脲和干扰素治疗。25%和18%的PV患者分别接受了芦可替尼或其他JAK抑制剂治疗，27%和17%的ET患者分别接受了芦可替尼或其他JAK抑制剂治疗。现今JAK抑制剂仅适用于那些羟基脲耐药或不耐受的PV患者，而ET患者没有接受JAK抑制剂的适应症，因此，关于PV和ET患者我国存在过渡或不适当治疗的情况。现今，对于PV的治疗目标国际上已形成共识，应控制红细胞压积（HCT）<45%，而et的治疗尚无国际共识目标，笔者认为一般控制在450×109/L即可[7]。PV和ET患者首选药物应为羟基脲，那些不适合使用羟基脲的患者（如育龄期妇女）或羟基脲耐药或不耐受的患者可改用干扰素治疗，其中羟基脲耐药或不耐受的PV患者可改用芦可替尼治疗。

PMF患者临床表现各异，患者可能因贫血/血小板减少、症状性脾脏肿大、髓外造血、血栓、体质性症状、急性白血病转化等一项或多项症状/体征而需要接受治疗[2,8-12]。在上述的Landmark调查中，共入组96例患者，其中19%的患者仅观察，治疗选择有羟基脲（84%）、干扰素（69%）、血制品输注（64%）、沙利度胺（63%）、糖皮质激素（46%）、来那度胺（41%）、芦可替尼（35%）、雄激素（30%）和脾脏切除（30%）。我国脾脏切除比例明显高于西方国家，其中大部分患者因脾脏肿大在未确诊PMF前就接受了脾脏切除术，反映出我国在MPN诊断特别是PMF的诊断方面还亟待提高。现今国际上关于芦可替尼治疗PMF的基本共识是：以缩脾为主要治疗目的时，芦可替尼可作为有脾脏肿大的IPSS/DIPSS中危2和高危患者或有严重症状性脾肿大（如左上腹疼或由于早饱而影响进食量）的中危1患者的一线治疗；当以减低症状负荷为主要治疗目的时，芦可替尼可作为那些MPN-10总积分>44或难治性严重（单项评分>6分）或不是由其他原因导致的超预期的体重下降（过去6个月下降>10%）或不能解释的发热患者的一线治疗。我国现今对于芦可替尼治疗PMF指针应遵循这些现有的国际共识。

挑战与展望

MPN研究领域自2005年发现致病基因JAK2V617F后重进入血液学家的视野，在过去的十余年里从基础研究到临床诊治取得了突破性进展。我国在MPN领域总体尚处在“跟跑”阶段。笔者认为现阶段在以下几个方面亟待加强，争取从“跟跑”到“并跑”，在个别领域甚至有望达到“领跑”。

其一，我国在MPN基础研究方面此前一直只是重复国外的一些发现，随着我国转基因动物模型、单细胞组学等平台的日建立和完善，以及投入的加大，有望取得一些创新性成果。

其二，建立骨髓病理分析和JAK2V617F等基因检测技术标准。骨髓病理是MPN诊断的基石，现阶段主要是加强血液病理专科医师的培训。

其三，充分利用我国病例资源优势，建立我国MPN患者资料库，有望获得一批有价值的大数据。我们对我所PMF患者的系列研究，发现我国患者的中位发病年龄、肝脾肿大患者比例和外周血细胞计数值均偏低，同时，我们也发现我国PMF患者染色体核型以+8为最常见，CALR基因突变以2型突变为主，非始动基因突变为U2AF1[13-19]。这些均有待下一步建立我国MPN患者资料库，通过多中心研究来加以确认。

其四，积极组织我国多中心临床协作研究。我国现今国内发表的绝大部分MPN治疗方案临床研究属回顾性病例报告/分析，未经严格设计，因而不能作为循证医学的证据（evidence）或最多只能算证据水平等级D（即基于专家委员会的报告和/或权威的临床经验的证据）。可喜的是在我国已启动了2个有自主知识产权的JAK抑制剂临床试验，分别在进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，这些多中心前瞻性临床试验，有望为MPN的治疗寻找到新的突破。

[参考文献]

1.肖志坚。进一步规范我国骨髓增殖性肿瘤的诊断和治疗。中国实用内科杂志，2018,38:89-92

2.中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南（2019年版）。中华血液学杂志, 2019, 40(1):1-7

3.徐泽锋, 李冰,刘晋琴，等。 JAK2、MPL和CALR基因突变在中国原发性骨髓纤维化患者中的预后意义。中华血液学杂志，2016,37（7）：576-580

4.Li B, Gale RP, Xu Z, et al. Non-driver mutations in myeloproliferative neoplasm- associated myelofibrosis.J Hematol Oncol，2017，10(1):99

5.徐俊卿，徐泽锋，王静雅，等。615例Ph染色体/BCR-ABL融合基因阴性骨髓增殖性肿瘤患者的症状负荷评估。中华血液学杂志，2016,37（1）：26-29

6.中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）。中华血液学杂志, 2016, 37(4):265-268

7.中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）。中华血液学杂志, 2016, 37(10):833-836

8.Xueping Luo, Zefeng Xu, Bing Li, et al. Thalidomide plus prednisone with or without danazol therapy in myelofibrosis: a retrospective analysis of incidence and durability of anemia response. Blood Cancer J,2018,8:9

9.肖志坚。我如何治疗原发性骨髓纤维化。中华血液学杂志，2019，40（3）：179-181

10.Li B, Rampal RK, Xiao Z.Targeted therapies for myeloproliferative neoplasms.Biomark Res, 2019,7:15

11.张瑜堤，徐泽锋，肖志坚。免疫调节剂治疗骨髓纤维化研究进展。中国实用内科杂志，2019，39（3）：67-72

12.吴君颖，肖志坚。原发性骨髓纤维化预后评估系统的研究进展。国际输血及血液学杂志，2019，42（4）：277-282

13.Xiao Z, Zhang Y, Li L, et al. The Janus kinase 2 (JAK2) V617F mutation in Chinese patients with chronic myeloproliferative disorders. Haematologica, 2008, 93:787-788

14.Xu Z, Gale RP, Zhang Y, et al.Unique features of primary myelofibrosis in Chinese.Blood. 2012 , 119:2469-73

15.Wang J, Xu Z, Liu L, et al. JAK2V617F allele burden, JAK2 46/1 haplotype and clinical features of Chinese with myeloproliferative neoplasms.Leukemia, 2013, 27: 1763-1767

16.Li B, Xu J, Wang J, et al.Calreticulin mutations in Chinese with primary myelofibrosis.Haematologica, 2014，99: 1697-1700

17.Li B, Xu J, Li C, et al. Cytogenetic studies and their prognostic contribution in 565 Chinese patients with primary myelofibrosis.Am J Hematol, 2014, 89:1043-1046

18.Li B, Xu Z, Li Y, et al. The different prognostic impact of type-1 or type-1 like and type-2 or type-2 like CALR mutations in patients with primary myelofibrosis.Am J Hematol. 2016, 91:E320-321

19.B Li, P Zhang, G Feng, et al. Bone marrow fibrosis grade is an independent risk factor for overall survival in patients with primary myelofibrosis. Blood Cancer J, 2016，6: e505

作者：肖志坚

编辑：曲晓宁