周家喜/程涛/高欣团队合作揭示人类成年巨核细胞异质性并鉴定“免疫型巨核细胞”功能亚群

 近年来，除了生成血小板的经典功能，巨核细胞的免疫调节等多种非经典功能受到越来越多的关注[1-3]。但是，巨核细胞的多种功能是由特定细胞亚群完成的还是所有细胞群体发挥同等效应，目前仍不明确。近期，我们报道了来自人类胚胎期胎肝和卵黄囊的巨核细胞具有异质性，并最早可从内皮细胞起源 [4]。但是，成人骨髓的巨核细胞因数量稀少而且极易破碎，一直以来难以成功分离，大大限制了我们对其单细胞水平分子特征及功能的解析。

 近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）周家喜团队联合程涛、高欣团队在Advanced Science杂志上在线发表题为“Characterization of Cellular Heterogeneity and an Immune Subpopulation of Human Megakaryocytes”的研究论文，首次解析了人类成年骨髓巨核细胞的异质性，鉴定了一群高度富集免疫相关基因的“免疫型巨核细胞”，并对其免疫监视功能进行了初步解析。

 首先，在中国科学院基因组研究所王前飞研究员团队的协助下，周家喜研究员团队成功分选获得16倍体以上巨核细胞比例超过50%的巨核细胞群体，并利用Smart-Seq2技术绘制了首个成人骨髓巨核细胞的单细胞转录组图谱。同时，利用人骨髓来源造血干祖细胞巨核分化模型，对巨核分化过程进行了动态解析。体内外模型研究结果都显示，人类成年巨核细胞具有高度的异质性，包括血小板生成偏向、免疫基因富集等多种亚群。而且免疫基因富集的特性可以追溯到巨核祖细胞阶段，提示在早期分化阶段即可能出现了免疫基因富集的命运偏向。通过表面标志分子筛选，进一步鉴定出成熟巨核细胞的标志分子CD148和免疫亚群的标志分子CD48，为解析亚群功能提供了有力的工具。功能研究发现，CD148+CD48+巨核细胞高表达众多免疫受体并分泌多种免疫调节因子，可能发挥潜在的免疫监视功能，对多种免疫刺激信号做出应答。利用小鼠急性感染模型，还观察到CD148+CD48+巨核细胞在感染发生后会迁移至血管周围，招募更多的中性粒细胞参与机体免疫反应。

 作为人类胚胎期巨核细胞异质性解析文章的姊妹篇，本工作首次在单细胞尺度解析了人类成年巨核细胞的异质性及分化规律。同时，该研究鉴定了分析巨核细胞亚群的新工具，从功能层面初步解析了特异富集免疫相关基因的免疫型巨核细胞，为巨核细胞多种功能是由特定亚群执行的科学发现提供了更直接的证据。上述研究成果对于解析巨核细胞在生理和病理条件下的功能以及对血小板异质性的影响具有重要启示。

 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）周家喜研究员、程涛教授和高欣副研究员是本文的通讯作者，刘翠翠助理研究员、博士研究生吴丹、夏美娟为本文的共同第一作者。干细胞移植中心姜尔烈主任医师、儿童血液病诊疗中心竺晓凡主任医师对于样品采集提供了大力协助。中国科学院基因组研究所王前飞研究员、李玥莹副研究员对本研究中巨核细胞的分离提供了至关重要的技术协助。