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王建祥团队发现抗AML新靶点IL10R并首次用于CAR-T治疗策略研究
2021.08.17


近年研究表明AML是一类起源于白血病干细胞(LSCs)的克隆性疾病。LSCs的干性需要骨髓微环境中的基质细胞、成骨细胞、破骨细胞、成纤维干细胞等相互作用来维持,除此之外,还需要免疫抑制细胞如调节性T细胞(Tregs)等细胞抑制肿瘤免疫应答,以逃避效应细胞对白血病细胞的杀伤作用。已有研究报道,AML患者外周血和骨髓中Tregs的比例增加,且Tregs比例越高,患者的预后越差。但是目前关于Tregs对肿瘤促进作用的研究主要集中于Tregs的免疫抑制作用,而Tregs对白血病细胞的直接作用尚未见报道。

近日,来自中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)王建祥团队在《Leukemia》杂志上发表了题为“Regulatory T cells promote the stemness of leukemia stem cells through IL10 cytokine related signaling pathway”的研究文章。

该研究首先使用AML1-ETO白血病小鼠模型,通过极限稀释方法,体内验证Tregs可促进白血病起始细胞的比例;通过Tregs与人AML细胞系体外共培养明确Tregs可增加白血病干细胞的比例;通过分析患者骨髓中Tregs和LSCs的比例,发现两者呈正相关,且一次化疗未缓解的患者其Tregs的比例高于缓解的患者;以上实验证实Tregs对LSCs的促进作用。然后通过分析Tregs的细胞因子分泌,锁定分泌水平最高的IL-10可能对白血病细胞产生影响,并证实IL-10在Tregs促进LSCs干性中起到关键作用;且患者血浆中IL-10的表达与LSCs的比例呈正相关,IL-10表达水平越高,患者预后越差。随后将rhIL-10处理后的AML细胞进行RNA-seq分析,发现PI3K/AKT信号通路被显著激活,通过信号通路的逐级干扰,证实IL10通过IL10R/PI3K/AKT/OCT4信号通路调节白血病细胞的干性(图1)。最后,在患者原代CD34+AML细胞中,证实该信号通路的存在。该研究发现了一条新的促进LSCs的信号通路,并为AML的治疗提供新的靶点。

由于缺乏合适的治疗靶点,CAR-T疗法对AML的治疗效果欠佳。目前,已经报道的用于CAR-T疗法的靶点包括CD123、CD33、CLL-1、CD46v6、LeY等,然而,这些蛋白也广泛表达于正常髓系细胞等细胞表面,因此在CAR-T细胞杀伤肿瘤细胞的同时,引起严重的脱靶效应,导致骨髓抑制。

以上研究提示可以以IL10R作为靶向AML的功能性靶点,探索相应的免疫细胞治疗策略。因此,应用本实验室CAR-T研发平台,以IL10R配体IL10为抗原识别区,成功制备了靶向AML的IL10R CAR-T,并在《Blood Cancer Journal》杂志上发表题为“Targeting of IL-10R on acute myeloid leukemia blasts with chimeric antigen receptor–expressing T cells”的研究结果。

该研究体外实验证实,IL10R CAR-T对AML细胞系细胞及AML患者原代细胞具有显著的细胞毒作用,同时对CD34+造血干/祖细胞没有杀伤作用;在人白血病细胞小鼠异种移植模型中,发现IL10R CAR-T可以显著降低小鼠白血病细胞负荷,延长小鼠生存期(图2)。

综上所述,通过AML与微环境相互作用的研究,发现了靶向AML的新靶点IL10R,并以此研发了国际上首个靶向IL10R的CAR-T免疫细胞疗法。

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)王建祥教授和王敏研究员是两篇文章的共同通讯作者;徐颖茜副研究员是Leukemia文章的第一作者;博士研究生陈念慈(现浙江大学第一附属医院住院医师)和徐颖茜副研究员为Blood Cancer Journal文章的共同第一作者。


原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41408-021-00536-x

https://www.nature.com/articles/s41375-021-01375-2


撰稿:徐颖茜  王 敏

编辑:柴子越

校对:董 源

审核:祁健伟  王建祥