间充质干细胞（MSCs）是一种具有强大免疫调节能力的成体干细胞，MSCs作为细胞治疗产品，被广泛应用于自身免疫性疾病的辅助治疗[1]。然而MSCs与传统药物不同，其生产制备过程中复杂的工序导致其免疫调节效力易受多种操作因素影响，难以保持稳定统一，为其在自身免疫性疾病临床治疗的普及与规范化应用造成了困难[2,3]。细胞衰老是指细胞内部积累损伤后出现的不可逆性细胞周期停滞，在MSCs制备过程中，组织供者的年龄差异及不同的培养代次等因素，会导致不同批次的MSCs存在细胞衰老程度上的差异，进而导致其免疫调节能力不一致[4,5]。因此，精确解析细胞衰老调控MSCs免疫调节功能的机制，对优化MSCs的制备及其临床治疗效果具有重要指导意义。
2023年7月20日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊、韦俊和天津医科大学眼科医院张晓敏合作团队在《Nature Communications》（IF=16.6）在线发布了题为“Multi-omics analysis of human mesenchymal stem cells shows cell aging that alters immunomodulatory activity through the downregulation of PD-L1”的研究论文。该研究揭示了细胞衰老导致的T细胞程序性死亡受体-配体基因（PD-L1）表达下调是造成MSCs免疫抑制能力下降的重要机制，为临床应用中MSCs的制备和选择提供理论指导。
该研究首先对成年人及围产期组织来源的MSCs进行了单细胞转录组分析，发现体外扩增的MSCs内部存在细胞衰老程度不同的细胞亚群，DNA损伤与错误折叠蛋白质的累积是造成其衰老的两个主要机制。与年轻供者来源的MSCs相比，高年龄供者来源的MSCs衰老程度更高，表现为细胞增殖与免疫抑制能力下降。进一步分析证实，PD-L1的表达下调是导致衰老MSCs免疫抑制能力下降的重要分子机制。
此外，单细胞转录组与蛋白组学数据的联合分析发现，转录因子GATA2的表达可能对MSCs年轻状态的维持具有重要作用，且对ChIP-seq数据分析提示，GATA2的转录因子结合位点富集于PD-L1基因的启动子区。随后的功能实验证实，衰老MSCs中GATA2的表达降低下调了PD-L1的表达水平，导致衰老MSCs对T细胞的免疫抑制能力下降，说明GATA2在调控MSCs的衰老过程中起重要作用。
综上，该研究阐明了细胞衰老导致MSCs免疫调节功能下降的重要分子机制，提示围产期来源的、高表达PD-L1分子的年轻MSCs在治疗T细胞过度激活导致的自身免疫性疾病中具有潜在优势。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊主任医师、韦俊研究员及天津医科大学眼科医院张晓敏主任医师为共同通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士生高聿琛，池颖助理研究员，陈云飞副主任医师和王文天助理研究员为共同第一作者。该项目获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国医学科学院医学与健康科技创新工程以及细胞生态海河实验室创新基金等基金的支持。
参考文献：
1. SHI Y, WANG Y, LI Q, et al. Immunoregulatory mechanisms of mesenchymal stem and stromal cells in inflammatory diseases [J]. Nature reviews Nephrology, 2018, 14(8): 493-507.
2. BIANCO P, CAO X, FRENETTE P S, et al. The meaning, the sense and the significance: translating the science of mesenchymal stem cells into medicine [J]. Nat Med, 2013, 19(1): 35-42.
3. GALIPEAU J, SENSéBé L. Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities [J]. Cell Stem Cell, 2018, 22(6): 824-33.
4. SEPúLVEDA J C, TOMé M, FERNáNDEZ M E, et al. Cell senescence abrogates the therapeutic potential of human mesenchymal stem cells in the lethal endotoxemia model [J]. Stem Cells, 2014, 32(7): 1865-77.
5. TURINETTO V, VITALE E, GIACHINO C. Senescence in Human Mesenchymal Stem Cells: Functional Changes and Implications in Stem Cell-Based Therapy [J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(7): 1164.