血友病A（HA）和血友病B（HB）分别由因子VIII（FVIII）和因子IX（FIX）缺乏引起，其治疗的主要方法是替代性补充缺乏的凝血因子。然而，20%-30%的HA患者和5%的HB患者会产生外源性FVIII或FIX抑制物[1]，抑制物会导致替代治疗的疗效减低、出血风险和治疗成本增加。产生抑制物患者的出血主要靠旁路制剂治疗，包括活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）和活化重组因子VII（rFVIIa）[2]。然而，aPCC中的FIX和微量FVIII可诱导对FIX和FVIII的记忆反应[3]。rFVIIa价格昂贵，半衰期短，为控制急性出血发作，必须重复多次给药。新出现的非因子替代疗法虽然提高了血友病患者的治疗水平，但目前已经上市的FVIIIa功能模拟物Emicizumab以及正在进行临床试验的抗组织因子途径抑制物（TFPI）（concizumab）和抗凝血酶（AT）（fitusirin）都只能用于抑制物患者的出血预防，不能用作出血急性期的止血治疗[4-6]。因此迫切需要为HA和HB伴抑制物患者探索具有高效力和更快作用的替代疗法。
2023年2月14日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊、杨仁池和河南省肿瘤医院周虎合作团队在《Journal of Thrombosis and Heamostasis》（IF=16.036）在线发布了题为“Preclinical studies of a factor X activator and a phase 1 trial for hemophilia patients with inhibitors”的研究论文。此研究在全球内首次探讨了从圆斑蝰蛇（Daboia russelii siamensis）毒液中提取的FX激活剂——STSP-0601在血友病伴抑制物患者（包括HA和HB患者）中的安全性以及有效性。研究结果显示STSP-0601具有很好的安全性，且可以显著改善凝血相关指标包括活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶生成潜力（ETP）和凝血酶峰值（peak height）。
此研究为临床前以及I期临床研究。临床前研究显示，STSP-0601在体外可特异性激活FX，对其他凝血因子无明显影响。
在FVIII基因敲除的小鼠体内，STSP-0601可以剂量依赖性缩短APTT。断尾试验24h后，STSP-0601可见显著减少小鼠死亡率。
临床研究分为Part A和Part B两部分，纳入所院以及其他参与中心>18岁的HA以及HB伴抑制物患者。Part A为单次给药，剂量爬坡组。STSP-0601剂量分别为0.01 U/kg、0.04 U/kg、0.08 U/kg、0.16 U/kg、0.32 U/kg以及0.48 U/kg。Part B为0.16 U/kg单剂量，多次给药组，最多给药6次。试验过程未产生严重不良事件以及血栓栓塞相关不良事件。试验结果显示，随着STSP-0601剂量的增加以及给药次数的增多，APTT明显缩短，同时凝血酶生成试验相关指标得到显著改善。
此研究首次揭示了STSP-0601作为首个FX激活剂，为抑制物患者止血治疗开辟了新的方向，有可能成为HA或HB伴抑制物患者的新止血治疗选择。同时，此研究结果也为不伴抑制物患者的治疗提供了新的思路。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊主任医师、杨仁池主任医师和河南省肿瘤医院周虎主任医师为该文共同通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）刘葳副主任医师为第一作者，薛峰主任医师和付荣凤副主任医师为共同第一作者。该项目获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程以及细胞生态海河实验室创新基金等基金的支持。
参考文献：
1. Astermark J. Overview of inhibitors. Semin Hematol. 2006;43:S3-7.
2. Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;26 Suppl 6:1-158.
3. Dimichele D. Inhibitors: resolving diagnostic and therapeutic dilemmas. Haemophilia. 2002; 8:280-7.
4. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, Brand B, Hay C, Abdul Karim F, Klamroth R, Knoebl P, Laffan M, Mahlangu J, Miesbach W, Dalsgaard Nielsen J, Martín-Salces M, Angchaisuksiri P. Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: a randomized first human dose trial. J Thromb Haemost. 2015; 13:743-54.
5. Eichler H, Angchaisuksiri P, Kavakli K, Knoebl P, Windyga J, Jiménez-Yuste V, Hyseni A, Friedrich U, Chowdary P. A randomized trial of safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of concizumab in people with hemophilia A. J Thromb Haemost. 2018;16:2184-95.
6. Pasi KJ, Rangarajan S, Georgiev P, Mant T, Creagh MD, Lissitchkov T, Bevan D, Austin S, Hay CR, Hegemann I, Kazmi R, Chowdary P, Gercheva-Kyuchukova L, Mamonov V, Timofeeva M, Soh CH, Garg P, Vaishnaw A, Akinc A, Sørensen B, et al. Targeting of Antithrombin in Hemophilia A or B with RNAi Therapy. N Engl J Med. 2017; 377: 819-28.