近日,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)团队在《血液》(Blood)杂志发表最新研究,利用单细胞多组学技术解析了儿童T-ALL的白血病克隆演化模式,揭示了克隆演化过程中RNA结合蛋白MSI2通过调控癌基因MYC表达诱导化疗耐药的分子机制。
急性T细胞淋巴细胞白血病(T-ALL)是一类侵袭性儿童血液系统恶性肿瘤。因其独特的生物遗传学特征和复杂的分子学发病机制,T-ALL治疗靶点少,相比儿童急性B细胞淋巴细胞白血病总体疗效较差,复发T-ALL的耐药机制挖掘仍是领域内研究的重点和难点。
2023年10月6日,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)竺晓凡/张英驰团队在《血液》(Blood)杂志(IF=20.3)在线发布了题为“Clonal Evolution Dissection Reveals High MSI2 Level Promotes Chemo-resistance in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia”的研究论文。
此研究利用单细胞多组学技术解析了儿童T-ALL的白血病克隆演化模式,揭示了克隆演化过程中RNA结合蛋白MSI2通过调控癌基因MYC表达诱导化疗耐药的分子机制。
该研究完成了5对初诊-复发(Dx-Rel)配对的T-ALL患儿CD7+骨髓单个核细胞单细胞转录组及T细胞抗原受体测序,结合单细胞基因靶向测序验证,揭示复发T-ALL白血病存在2种类型的克隆演化模式:即主克隆发生改变的克隆“更替(Shift)”和同一主克隆持续存在但转录特征改变的克隆“漂移(Drift)”。
通过解析复发白血病主克隆特征并结合分子学实验,该研究发现并证实了MSI2通过转录后调控稳定MYC mRNA及蛋白水平表达。进一步队列研究发现,MSI2高表达与化疗耐药及化疗后偏高水平的微小残留病密切相关。推测化疗过程中MSI2不断上调,会进一步提高包括MYC在内的癌基因蛋白水平表达,导致白血病细胞抗凋亡机制激活和化疗耐药,进而引起白血病化疗缓解后复发。
体外药理模型和小鼠体内实验表明,MSI2功能抑制剂(Ro 08-2750)与T-ALL诱导及巩固化疗中重要的细胞毒药物柔红霉素和阿糖胞苷具有显著的协同作用,Ro 08-2750联合化疗药物,能够延缓白血病细胞的体内扩增并显著延长白血病模型小鼠生存时间,该发现为儿童T-ALL靶向治疗联合化疗克服耐药及复发提供了新思路。
主任医师,博士生导师
中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)儿童血液病诊疗中心 主任
中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会副主委;天津市医学会儿科分会血液学组主委;天津市小儿肿瘤专业委员会副主委;《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》、《中国当代儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、《国际儿科学杂志》等杂志编委。
擅长各类儿童血液病的诊治,特别是少见疑难儿童血液病的诊治。在儿童难治性白血病和造血衰竭方面具有很深的造诣。
承担国家级及省部级课题多项。荣获天津市自然科学一等奖、天津市科技进步三等奖、五洲女子科技奖、宋庆龄儿科医学奖等奖项发表论文百余篇,近五年以第一作者、通讯作者在《Nature Genetics》、《JAMA Oncology》、《Nucleic Acids Research》、《Blood》、《BMC Med Genomics》及《Experimental Hematology》等发表论文多篇。
中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)儿童诊疗中心 实验室负责人
2013年博士毕业后加入中国医学科学院血液病医院儿童诊疗中心担任实验室负责人。作为实验室负责人建立了以难治性儿童血液病临床转化和精准干预为核心的研究体系;
建立了完善的疾病样本存储系统,存储了多种儿童血液病的不同类型样本。
申请了多项国家和省市级科研基金,其中作为课题负责人,主持国家自然科学基金委面上项目一项,青年基金一项,中国医学科学院人才项目多项。作为课题骨干,参与国家自然科学基金委重大项目一项,参与“干细胞及转化研究”重点研发计划一项。
作为第一或者通讯作者,近7年多在儿童血液学领域共发表多篇高水平研究论文。
中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)儿童血液病诊疗中心 主治医师
2012-08 至 2017-07, 北京协和医学院, 内科学, 博士
2007-08 至 2012-07, 天津医科大学, 临床医学, 学士
2017-08 至今, 中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所), 儿童血液病诊疗中心,主治医师
2018-10 至 2021-01, 美国圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children's Research Hospital), 药理系,博士后
承担儿童骨髓衰竭及白血病相关基础及临床转化研究,承担国家自然科学基金青年基金1项,作为(共同)第一作者完成遗传性铁粒幼细胞性贫血发病机制(NUCLEIC ACIDS RESEARCH, 2017)及基因编辑治疗探索(Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021)、儿童急性T淋巴细胞细胞白血病耐药机制及靶向治疗策略探索(Blood, 2018),儿童幼年型粒单核细胞白血病机制研究(Cellular Signalling, 2018),以及儿童急性B淋巴细胞白血病微小残留病单细胞转录组研究(Nature Cell Biology, 2022) 等工作。
参考文献:
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