长期以来，血小板一直被认为是止血和血栓形成的关键因素，然而，越来越多的证据表明，血小板的作用远远不止于此。

10月31日，血研所大讲堂2022年临床研究专题第六讲精彩开讲。加拿大医学科学院院士、来自多伦多大学的主讲嘉宾倪合宇做了题为“Platelets are versatile cells: implications for thrombosis and thrombocytopenia（血小板的多样性：血栓形成和血小板减少的影响）”的专题报告，从血小板的来源和功能出发，结合团队工作成果介绍了血小板相关领域的前沿进展、血小板在止血和血栓、免疫应答、炎症反应、肿瘤转移和新冠肺炎等疾病中的热点话题和创新研究，同时也分享了团队宝贵的实践感悟。

讲座由中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)副所院长张磊教授主持，中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)杨仁池教授、山东大学齐鲁医院彭军教授、江苏省血液研究所戴克胜教授担任讨论嘉宾。线下和线上的多位专家学者积极参与了研讨交流。

连接基础与临床，血小板功能研究备受关注

会议伊始，倪合宇院士从血小板的来源引出了血小板的功能。血小板是体内最小的流动血细胞，直径1-2μm，正常血液中每升大约有（150-400）*109个血小板。既往公认血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质，但是，2017年有研究团队宣称有50%以上的血小板是由肺脏产生，这一观点受到了学术界的质疑，随后有研究团队证明肺脏只能产生2%-5%的血小板，当然后续也有研究者表示肺脏产生的血小板可能没有那么少，大概在10%左右。为什么会有上述问题的探讨，原因是肺脏产生的血小板可能与骨髓产生的血小板在形态和功能表面的相容性复合体（MHC）表达水平是不同的，这可能就会导致肺脏血小板有不同的功能，或可参与更多的免疫与炎症反应。基于目前基础研究成果，倪合宇院士对血小板多样性的功能进行了详细的讲解。

1.止血与血栓基础研究，助力临床诊疗化“被动”为主动

黏附是血小板生理特性之一，当血管内皮细胞受损时，血小板即可黏附于内皮下组织。电镜下观察到血小板在局部受损部位可以很快切换到不同的形态，这可能与它的黏附功能有关。当血小板与纤维蛋白原相互作用，它会变成像“蜘蛛样”的一种结构，延伸到原来受损的局部，从而起到止血作用。而当血小板与凝血酶作用后，早期形状虽然也像“蜘蛛”一样，但最后会变得像“煎鸡蛋”一样这种情况。大家可以想象，当局部受损时，如果血小板像煎鸡蛋一样铺着在受损部位的话，它就可以起到止血的作用。所以仔细观察，血小板的移动并非完全杂乱无章。在真正受损的局部，血小板是介于两种情况之间，具体形态则取决于信号对血小板的刺激。

血小板另一生理特性是聚集，这对严重创伤止血至关重要。倪合宇院士指出，血小板除了能够与自身同型聚集外，还可与白细胞聚集，导致炎症反应和免疫应答的发生；可与干细胞相互作用，促进干细胞在体内的运输；此外，还可与肿瘤细胞相互作用，从而可能影响肿瘤的发生和转移。

纤维蛋白原是血小板聚集所必须的，当局部受损时，血小板在受损部位形成“止血塞栓”后，有研究报道称纤维蛋白原会在其表面，倪合宇院士强调，这个概念其实是不对的，并用电镜下的动图证明了这个观点。

如上图所示，分别用绿色和红色的荧光标记血小板和纤维蛋白，可以看到当用激光照到受损部位后，确实可以观察到血小板的聚集，然后才是凝集，但是纤维蛋白原不会出现在“止血塞”顶部，而是在损伤部位的旁边。这也证明血小板是精准定点的起到止血的作用，而不会弥漫性地出现这种血液凝集，这是自然设计的一个精准化过程。

此外，倪合宇院士指出在其临床研究过程中发现，电镜下也观察到血栓在没有纤维蛋白原的情况下，血小板仍然可以聚集，并且聚集程度较强。除了纤维蛋白原外，还有哪种分子可以介导血小板聚集？经过进一步探究发现得出结论：纤维蛋白原本身实际上是抑制血小板聚集，但是血浆纤连蛋白由于可以跟纤维蛋白形成共价键，建立接口，从而支持凝血过程。有趣的是，在纤维蛋白不存在时，血浆纤连蛋白则会抑制血小板聚集。因此，血浆纤连蛋白可能会逐渐从支持止血转变为抑制血栓形成和血管闭塞，其止血的功能会随着纤维蛋白与受损部位的距离增加而降低。

当临床遇到血友病时，可能要考虑要不要提高患者血浆纤连蛋白的水平，从而减少患者的出血风险。此外，当血栓患者就诊时，我们不管采用肝素还是抗血小板药物进行抗栓治疗，都会面临出血的风险。在此情况下患者发生出血时，临床医生的第一反应是立刻停药，这其实是一种被动应对状态。如何化被动为主动？倪合宇院士指出，或可以输注血浆纤连蛋白，这样既可以止血，同时也能预防过渡性血栓形成。

2.炎症反应及免疫应答：证实纤维蛋白原是维持血小板P-选择素表达所必需

除参与止血与血栓形成外，目前还认为血小板与炎症反应和免疫应答有关。

众所周知，血小板P-selectin（P-选择素）在炎症中有重要作用，并有助于血栓形成和止血。据报道，尽管血管性血友病因子（VWF）会影响内皮细胞上的P-选择素表达，但关于血小板P-选择素表达调节的信息很少。2009年，倪合宇院士团队率先发表了一项相关研究，证明纤维蛋白原是维持血小板P-选择素表达所必需的。

团队利用纤维蛋白原和VWF双缺陷小鼠进行实验，证实了纤维蛋白原缺乏会导致血小板上P-选择素表达显著降低。通过纤维蛋白原输血可以完全修复纤维蛋白原缺陷(Fg(-/-))小鼠的这种损伤，其中的机制主要是纤维蛋白原γ链C末端与β3整合素结合。此外，Fg(-/-)血小板在输血到β3整合素缺陷小鼠和与纤维蛋白原一起培养后显著增加了P-选择素的表达。这些数据表明，纤维蛋白原可能通过增强血小板P-选择素的表达，从而在炎症、血栓形成和止血中发挥重要作用。该研究提示，由于人类纤维蛋白原水平在正常和患病人群中差异很大，因此应谨慎使用P-选择素作为血小板上的激活标志物。

此外，倪合宇院士表示血小板还与肿瘤细胞发生远处转移、新型冠状病毒、促进动脉粥样硬化、血管生成、淋巴管发育等有关，对此相关更加深入的研究正在进行当中。

为临床治疗铺路，免疫性血小板减少症基础研究取得重大突破

基础医学的不断进步促进了临床医学的实践和发展，倪合宇院士以临床问题为导向，对两种免疫性血小板减少症的相关研究成果进行了讲解。

1.血小板与FNAIT：首次提出AMIS可以阻止FNAIT的发生

倪合宇院士从人类的起源、迁徙的角度简述了人类在发展过程中产生的基因多态性，进而导致了胎儿/新生儿同种免疫性血小板减少症(FNAIT)。

倪合宇院士表示，团队建立的动物实验模型证实：丙种球蛋白或许对FNAIT有效，FcRn对于将母亲的IgG传递给胎儿是必需的，抗血小板GPIb抗体或可导致FNAIT，并提出抗体介导的免疫抑制(AMIS)可以阻止FNAIT的发生，为FNAIT的预防、诊断和治疗提供了创新方法等。

2.血小板与ITP：发现了除脾脏外，肝脏血小板清除的新机制

特发性血小板减少性紫癜（ITP），也称为原发性免疫性血小板减少症，是一种由B细胞和T细胞功能失调引起的出血性疾病，会导致血小板破坏。ITP公认的机制涉及识别GP复合物的抗血小板和抗巨核细胞抗体，倪合宇院士及其团队建立了几个自身免疫性血小板减少性紫癜的动物模型，发现了除脾脏外，肝脏血小板清除的新机制，引领了全球多个中心的临床实验。为难治性ITP提供了新的理论基础，展示了这一理论的临床应用前景。

在讲座的最后环节，主持人和讨论嘉宾从临床实践出发，就血栓的形成、止血中各类成份的重要性程度、血小板机制相关各类模型、阿司匹林心血管风险、抗血小板药物对肿瘤的作用等问题与倪合宇院士进行了充分的交流与探讨，为开展临床实践和科研探索提供了重要的指导和借鉴。倪合宇院士强调，血小板虽然是人体内最小的细胞，但是功能却具有多样性，后续仍需要进一步的研究与探索。他表示，未来期待与国内专家能够进一步加强跨学科交流，共同解决更多临床难题。