2023年4月4日，血研所大讲堂2023年第1讲在所院圆满举办。本次讲座邀请到以色列魏兹曼科学研究院干细胞中心主任Tsvee Lapidot教授带来精彩的主旨报告，他以“昼夜节律通过Wnt信号通路调控原始造血干细胞”为主题分享了最新研究进展。所院长程涛教授主持讲座，并为Tsvee Lapidot教授颁发了《血液科学》（Blood Science）杰出贡献奖，感谢其对期刊及血液领域做出的贡献。

所院众多专家学者到场聆听，座无虚席，在浓厚的学术氛围中求知、启思，领略血液学科前沿风光。

新十年，继往开来谱新篇

2023年是不平凡的一年。于国家，是全面贯彻落实党的二十大精神的开局之年；于所院，是实现“强专科、优综合”战略转型的关键之年；于血研所大讲堂，是自2012年开办以来第二个十年的起点之年。

2023年，血研所大讲堂将以“基础研究与国际交流”为年度主题，邀请全球生命医学领域的高层次专家与大家分享、对话。作为2023年的第1讲，本期特别邀请了Tsvee Lapidot教授倾情启幕。Tsvee Lapidot教授是全球知名的造血微环境及造血调控领域专家，1994年发表于Nature杂志的发现白血病干细胞的研究论文迄今引用已逾3000次。他曾获多个奖项，包括David Grimwade Lecture Award (European Hematology Association, 2019)、Ham-Wasserman Lecture Award (American Society of Hematology, 2010)、McCulloch & Till Lecture and Award (International Society of Experimental Hematology, 2008)等，并担任Blood Science、Cell Stem Cell、Blood、Stem Cells、Exp. Hem.等多家杂志的编委，及ASH、ISSCR、ISEH等多个国际会学术委员会的审稿人。Tsvee Lapidot教授团队与所院的合作也已长达近10年，他曾于2015、2016及2018年多次来访，携手所院专家开展了中国-以色列“一带一路”国际合作，并担任“2018年国际干细胞论坛”共同主席。所院程辉研究员曾于2016-2017年前往Lapidot实验室展开深度合作，系统研究正常造血及异常造血（衰老、照射损伤、疾病等）的微环境对造血干细胞（HSCs）分化及自我更新功能的调控机制，中国-以色列课题组合作论文“Daily light and darkness cues regulate bone marrow stem and progenitor cell maintenance and blood replenishment”于2018年发表在Cell Stem Cell杂志。时隔5年，Tsvee Lapidot教授再次到访，与大家共话进展、畅叙友谊、共续合作。本次学术报告内容正是前期合作项目相关的最新成果。

溯机制，上下求索促转化

Tsvee Lapidot教授在主旨报告中分享了团队关于原始造血干细胞（pHSCs）调控机制的新发现。他首先介绍了研究的背景和思路，pHSCs主要以低代谢、无运动和静止状态保留在小鼠骨髓中。Tsvee Lapidot教授团队既往发现昼夜节律信号对造血干细胞和祖细胞（HSPCs）具有调节作用。具体而言，每日光照诱导部分骨髓HSPCs增殖、分化并从骨髓排出至血液，以存活时间有限的成熟血液和免疫细胞补充血液循环。而黑暗信号在新陈代谢上对HSPCs重新编程，以促进其自我更新，从而维持未成熟和未分化HSPCs的骨髓库。与白天相比，骨髓保留竞争性pHSCs在夜晚黑暗中的再生潜力更高。HSCs静止和代谢激活之间的动态转换涉及短暂的光照启动介导的活性氧水平增加以及黑暗启动介导的骨髓褪黑素和前列腺素-E2增加。基于这些发现，Tsvee Lapidot教授团队进一步探索了内在的细胞信号通路如何在昼夜节律下调配pHSCs的代谢变化，并希望阐明这些变化背后的机制。

随后，Tsvee Lapidot教授介绍了研究方法。对野生型和敲除小鼠模型采用单个干细胞RNA测序、流式细胞术、免疫荧光分析以及功能性HSPCs竞争性增殖潜力定量分析，以研究HSPCs和pHSCs之间代谢变化背后的机制。

通过HSCs通路富集分析获得的初步结果显示，Wnt信号在夜间显著上调。在此基础上进一步发现，Wnt信号的下游转录因子TCF7L2调控HSCs（包括人类的HSCs）中Glut1基因（SLC2a1）的表达，且黑暗信号与HSPCs中缺氧增强、Hif1a基因表达和糖酵解途径基因转录表达增强相关。重要的是，骨髓保留HSPCs中葡萄糖转运蛋白Glut1的表达增加，且仅在内皮蛋白C受体阳性的pHSCs中夜间葡萄糖摄取增加，表明Glut1是昼夜节律调节下pHSCs的代谢标志物。这些代谢变化伴随着夜间较低的HSPCs线粒体膜电位，以及较高的线粒体活性氧和钙水平。此外，有丝分裂相关基因的表达在夜间增加。

上述研究结果表明，在pHSCs中，Wnt信号是由昼夜光照和黑暗信号代谢调节的。该途径促进pHSCs在夜间更高的Glut1表达从而增强糖酵解。这进一步降低了pHSCs对线粒体ATP生成的依赖性，表明线粒体分裂更多发生在夜间，而融合更多发生在白天。因此，在光和暗控制下，骨髓保留pHSCs功能的代谢调节与线粒体动力学之间存在动态平衡，以更新它们的线粒体库，并在“警报”情况下随时“待命”。

续合作，一带一路再出发

在精彩的主旨报告后，程涛教授、石莉红教授、王洪研究员及现场听众围绕Tsvee Lapidot教授的分享内容及领域内相关问题，与Tsvee Lapidot教授展开了深入互动，包括在这些研究成果基础上的后续探索思路、更远期的转化意义、造血微环境及造血调控领域的发展方向等。

访问期间，程涛教授领衔所院专家聚焦前期合作成果及未来合作计划与Tsvee Lapidot教授进行了深度交流，共同探索血液学领域的发展方向，继续携手前行。

随着血研所大讲堂新一年的学术大幕隆重拉开，血研所人将继续聚焦血液学领域前沿进展，共攀血液学新巅峰！让我们一起期待下一期的精彩内容！

摄影：李宝翔

编辑：张雅楠  王晓琛  何  萍

校对：柴子越

审核：郝  莎  程  涛