2023年9月6日，血研所大讲堂2023年第3讲在所院成功举办。本期邀请到瑞典卡罗林斯卡医学院终身教授、中国工程院外籍院士曹义海作主题报告。曹院士同时也是血液与健康全国重点实验室特聘教授、细胞生态海河实验室领军科学家，长期以来与所院的科研事业保持密切合作。他以“靶向血管生成用于癌症治疗”为主题，系统介绍了团队在该领域的一系列突破性探索成果。所院长程涛教授主持开场环节。

全场座无虚席，所院众多专家学者、学生到场聆听，踊跃提问交流，展现出了极大的科研兴趣和学术热情。

“基础研究与国际交流”是血研所大讲堂2023年的年度主题，所院邀请到的均为全球生命医学不同领域的高层次专家，旨在为大家筑起一片顶尖的学术高地，让大家有更多机会“站在巨人的肩膀上看世界”。

曹义海院士是全球公认的血管生成领域顶尖专家，在该领域取得了大量突破性成果，并开创了通过靶向抑制血管新生来治疗代谢性疾病的新领域，推动了新生血管基础医学的临床转化及应用。曹院士的研究领域主要包括肥胖、代谢性疾病、糖尿病并发症、肿瘤及转移、心血管疾病等疾病的病理性血管新生机制等方面，相关成果均发表于国际顶尖学术期刊，其中包括“CNS”（Cell、Science、Nature）及系列刊物论文55篇、PNAS（Proceedings of the National Academy of Science）论文50篇和JCI（Journal of Clinical Investigation）论文11篇。论文被引高达43736次，H指数高达106。曹院士经常受邀于一系列国际顶尖学术期刊撰写评论和综述，包括Nature Reviews Cancer、Nature Reviews Drug Discovery、Nature Reviews Clinical Oncology等。

近期，曹院士提出了治疗恶性肿瘤的全新理念和策略，即通过激活棕色脂肪组织（BAT）的全身代谢来改变肿瘤细胞的代谢、有效抑制肿瘤生长和转移。此项成果已于2022年发表在Nature杂志，系列相关成果和综述还发表在Advanced Science、PNAS、JCI、Gut、Nature Metabolism、Nature Medicine和Nature Reviews Drug Discovery杂志。

曹院士在与所院专家的交谈中，深情回忆了40年前的9月，他首次来血研所报到的情形。他表示，血研所是他走出校园后的第一家工作单位，而今每次回到这里，依然倍感亲切。

曹院士首先从宏观角度介绍了抗肿瘤治疗的三大原理：靶向肿瘤细胞（靶向治疗）、靶向基质细胞（抗血管生成治疗、免疫治疗、抗炎、抗纤维化）、靶向所有细胞（化疗、放疗）。其中，血管生成是肿瘤细胞赖以存活的关键，而关于肿瘤血管生成的研究及其药物研发，自1945年科学家首次发现肿瘤血管生成并提出肿瘤源性血管生成信号假说以来，该领域已走过七十余载漫长的发展历程。

在血管生成信号通路中，血管内皮生长因子（VEGF）是最关键的因子之一，且VEGF对造血、神经生长、内分泌功能、代谢、炎症等都具有重要作用。靶向VEGF/VEGFR的药物开发已取得了诸多突破性进展，多种药物广泛应用于肿瘤治疗。但一系列问题随之而来。围绕这些问题，曹院士带领团队展开了十年如一日的不懈探索，从实验室到人体研究，从“解锁”机制到治疗转化，取得了一系列重大成果，为临床提供了很多宝贵的创新疗法理念。

随后，曹院士聚焦六大问题系统，介绍了团队相关研究成果，包括抗血管生成药物（AADs）的耐药机制、抗VEGF药物的靶点、停止抗血管生成治疗后肿瘤变化、维持治疗新方案、疗效预测Biomarker和联合治疗的机制等内容。

耐药机制的发掘通常也会孕育出克服耐药的策略。团队发现KRAS突变驱动血管生成素2（ANG2）可导致上皮癌抗VEGF治疗耐药，由此也初步证实了对于KRAS突变癌症，在抗VEGF治疗基础上联合抗ANG2治疗，可协同抗肿瘤。此外，AADs诱导的肿瘤缺氧会启动脂肪酸氧化代谢重编程，从而增加游离脂肪酸（FFA）的摄取、刺激肿瘤细胞增殖，导致AADs耐药；而抑制肉碱棕榈酰转移酶1A (CPT1)可显著减少FFA诱导的肿瘤细胞增殖；因此，CPT1抑制剂可潜在增敏AADs。促红细胞生成素（EPO）也被发现与抗VEGF治疗耐药有关，而阻断EPO功能可显著增加抗VEGF药物活性。

关于抗VEGF药物的靶点，团队获得了一项颇为“有趣”的结果，阻断VEGFR2是通过改善小鼠的肿瘤相关系统综合征（CASS），而非通过显著抑制肿瘤生长来提高生存率，提示“肿瘤外”的VEGF靶点比肿瘤血管对抗VEGF药物更敏感。临床研究也显示，VEGF表达与CASS严重程度在多种人类癌症中呈正相关。

以结直肠癌为代表，全程抗血管生成治疗理念已深入人心，研究也证实AADs“假期”（即停止AADs治疗）会促进肿瘤转移。团队发现卡培他滨或可成为一种理想的抗血管生成维持治疗药物，能够长期维持前期AADs治疗产生的抗血管效应，有效抗肿瘤，且具有口服便利、安全、低成本等优势。

疗效预测Biomarker方面，除耐药机制探索发现的KRAS突变以外，团队还发现肿瘤细胞源性胎盘生长因子（PIGF）可增强抗VEGF药物的抗血管生成和抗肿瘤作用。

联合治疗中，AADs可通过增加荷瘤小鼠对化疗毒性的耐受性，显著提高其存活率。AADs联合免疫治疗也是当前热点，AADs具有塑造免疫支持型微环境进而提高免疫治疗有效率的重要作用。

讲座的最后，鉴于大家对曹院士团队关于“激活BAT抑制肿瘤生长”这一里程碑式发现表现出的浓厚兴趣，曹院士进行了简要分享。简单来说，低温诱导的BAT激活显著降低了血糖，阻碍了肿瘤细胞中基于糖酵解的代谢。一项初步的人体研究显示，轻度低温暴露激活了大量的BAT，包括健康人和肿瘤患者，且肿瘤患者肿瘤组织中葡萄糖摄取明显减少。因此，低温暴露以及其他任何能够激活BAT的方法，如药物、设备等单用或与其他抗肿瘤治疗联用，将为有效治疗各种癌症提供一种通用方法

有限的时间，无限的学术海洋，一小时倏忽而逝，大家意犹未尽。血液与健康全国重点实验室副主任石莉红教授主持讨论环节。

所院党委副书记张磊教授针对讲座内容分享了个人体会和思考。随后，在场学生及青年学者们就科研成功经验、实体瘤和血液肿瘤治疗转化研究的具体问题等方面争相向曹院士提问。

临近尾声，石莉红教授在总结发言中对曹院士的精彩报告表示衷心感谢，并对与会学生表达了深切勉励。她表示，生命科学探索史就是一部跌宕起伏、波澜壮阔的拓荒史，一代人有一代人的使命，希望在座各位传承前浪之精神，致力于用创新解决更多未知、改变更多生命！

摄影：李宝翔

编辑：何美曈  何  萍  许元富

校对：张雅楠

审核：郝  莎  程  涛