2023年9月20日，血研所大讲堂“基础研究与国际交流”专题第4讲在所院成功举办。本期邀请到美国堪萨斯大学医学院病理和实验医学系主任、Russell J. Eilers M.D. 冠名终身教授郑兴龙作学术报告。郑教授以“免疫性血栓性血小板减少性紫癜（iTTP）的发病机制与新疗法”为主题，系统回顾了该领域的发展历程，全面介绍了团队的一系列突破性探索成果。所院血栓止血诊疗中心主任杨仁池教授主持开场环节。

所院众多专家学者、学生到场聆听，积极向郑教授提问和交流，全场座无虚席。

主持人杨仁池教授

放眼世界，立足前沿：

近距离仰望领域之巅

讲课专家郑兴龙教授

郑兴龙教授长期从事血栓与止血及输血医学研究和临床工作，在ADAMTS13、血管性血友病因子（VWF）以及血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的病理机制、诊断和治疗方面做出了杰出贡献。他的最卓越贡献之一在于首先发现并克隆了ADAMTS13（一种可切割VWF的关键金属蛋白酶），从而极大加速了对TTP发病机制、诊断和治疗的研究。

此外，郑教授兼任了一系列重要的国际学术职务，目前担任美国国立卫生研究院（NIH）常任评委、美国心脏协会（AHA）评委和国际血栓与止血学会标准化委员会（ISTH SSC）-VWF副主席及美国病理与实验医学档案（Archives of Pathology and Laboratory Medicine）等多本期刊的副主编，并曾任国际血栓和止血杂志（JTH）副主编、ISTH TTP诊断和治疗指南委员会主席等职务。

开场环节中，郑教授对杨仁池教授的盛情邀请和隆重介绍表达了诚挚谢意，并表示，受邀来到中国血液学领域的最高学府讲学使他倍感荣幸。

伟大的“拓荒者”们：

攻克iTTP治疗的“阿喀琉斯之踵”

郑教授以1例TTP病例为切入点，回溯了TTP的临床诊断起源。这一疾病最早在1924年被Eli Moschcowitz报道。此后的很长一段时期内，血浆置换是TTP唯一有效的治疗方法，但这只是一种对症治疗，而非对因治疗。

1982年，Joe Moake在慢性复发性TTP患者血浆中发现了“超大”的血管性血友病因子（ULVWF），提出缺乏“VWF裂解酶”可能是TTP的病因。1997年，Bernhard Lämmle在Blood杂志上报道了血浆VWF裂解酶活性不足导致慢性复发性TTP的研究结果。1998年，Han-Mou Tsai在New England Journal of Medicine发表重大发现：大多数成年急性TTP患者体内可检测到抗VWF裂解酶的自身抗体，首次证实了TTP是一种自身免疫性疾病。

21世纪以来，郑教授带领团队在TTP领域展开了持续的深度探索，从发病机制到治疗，取得了一系列重大成果，有力推动了该领域进步。讲授过程中，郑教授从ADAMTS13的发现、ADAMTS13的活性调控机制、iTTP自身抗体对ADAMTS13活性的影响三大方面介绍了团队主要成果。

2001年，郑教授团队在The Journal of Biological Chemistry报道了VWF裂解酶ADAMTS13的结构，为TTP的对因治疗奠定了重要基础。2010年发表的多中心研究结果表明，在特发性TTP患者中，抗ADAMTS13的IgG自身抗体靶向ADAMTS13的多个结构域、尤其是富含Cys和间隔结构域，为辅助免疫治疗提供了重要依据。之后，基于HX MS的高分辨率表位鉴定，揭示了iTTP中自身抗体的作用机制及相应的潜在疗法。2012年，团队发现了特发性TTP患者中存在能够抵抗抗ADAMTS13自身抗体的功能获得性ADAMTS13变体，使治疗探索向前迈进了一大步。

ADAMTS13的活性调控机制是治疗研发的基石。2008年，团队发现Ⅷ因子（FⅧ）通过ADAMTS13促进VWF的裂解，并于近年进一步揭示了FⅧ结合影响VWF的A2结构域的机械解旋。团队即将发表的临床前研究已在基因治疗方面取得了重要突破。

那么，iTTP自身抗体是如何影响ADAMTS13的活性？基于既往工作基础，团队于2023年在Blood杂志发表了一项重要研究，验证了iTTP中ADAMTS13的抑制并不一定是因为抗体直接阻止了VWF的结合，而可能是因为变构效应损害了VWF裂解的这一假说。瑞士伯尔尼大学、德国美因茨大学医学中心Bernhard Lämmle教授发表了同期评论，并对该研究给予高度评价：“这是所有血液学家必读的一篇文章，而不仅仅是专门研究iTTP的学者，每一位研究者和临床医生都将从这篇文章中受益。”

随后，郑教授结合临床，分享了iTTP患者的管理策略，特别强调了ADAMTS13检测的重要性，并提出如果为阳性（＜10%），推荐使用抗VWF单抗并联合抗CD20单抗治疗，可加速血小板计数的正常化，降低死亡率。郑教授在2021年发表的一篇综述中建议采用三联疗法[血浆置换+抗VWF单抗+免疫抑制剂（激素和抗CD20单抗）]作为急性iTTP的标准治疗。

纵观iTTP百年探索历程，ADAMTS13的发现是一大转折性的里程碑事件，为这一领域在荒原中找到了方向，开辟了道路，也为患者带来了新的希望。

承接历史，开拓未来：

沿着科学的道路前行

张磊教授

姜尔烈教授

秘营昌教授

学术报告结束后，由杨仁池教授主持讨论环节。所院党委副书记兼纪委书记张磊教授，干细胞移植中心主任姜尔烈教授，血液病急救中心主任、白血病诊疗中心副主任秘营昌教授及与会专家学者，围绕血友病患者中FⅧ水平与VWF的关系、抗VWF单抗治疗iTTP后自身抗体清除不佳时的后续治疗策略以及其他相关疾病中ADAMTS13水平的意义及阈值界定方法等问题，与郑兴龙教授展开了热烈、深入的探讨，为后续探索提供了重要思路。

讲座尾声，杨仁池教授对郑兴龙教授的精彩分享表示衷心感谢。他指出，临床治疗的创新与发展离不开基础研究的驱动与支撑，“所知越多，未知越多”，正如郑教授团队率先发现的ADAMTS13不仅引领了iTTP治疗的革新，也引发了在座专家对于各自亚专业领域疾病机制的推导假设和探索思考，期待未来所院专家学者与郑兴龙教授团队开展更多高水平合作，共同推动血液病领域突破前行！

摄影：李宝翔

编辑：何美曈  何  萍  李慧媛

校对：张雅楠

审核：郝  莎  程  涛