2023年10月9日，血研所大讲堂“基础研究与国际交流”专题第6讲在所院成功举办。本期邀请到瑞士医学科学院院士、瑞士巴塞尔大学医院Radek Skoda教授作学术报告。Radek Skoda教授以“从克隆造血进展为骨髓增殖性肿瘤和骨髓纤维化的决定因素”为主题，分享了他带领团队在骨髓增殖性肿瘤（MPN）分子致病机制及治疗方面的探索思路和系列成果。所院长程涛教授主持开场环节。

Radek Skoda教授（左）程涛所院长（右）

所院众多专家学者、学生到场学习，积极交流提问，全场座无虚席。

走近巨擘，潜移默化：

洞悉伟大发现背后的科学轨迹

主讲人Radek Skoda教授

Radek Skoda教授是瑞士巴塞尔大学生物医学系研究组组长、巴塞尔大学医院分子医学专业教授，于2006年11月至2021年5月期间担任巴塞尔大学生物医学系主席。他的主要研究方向为MPN的分子发病机制，作为该领域的先驱者之一，Radek Skoda教授为该领域做出了诸多重大贡献，包括发现了体细胞JAK2-V617F突变是MPN的主要分子致病机制，阐明了驱动MPN克隆进化的重要因素，发现了家族性血小板增多症中的TPO基因突变以及家族性红细胞增多症中的EPO基因突变等。

Radek Skoda教授的杰出贡献获得了全球学术界公认，荣获了多项国际殊荣，包括2004年获得Cloetta研究奖、2007年获得美国血液学会（ASH）的Ham-Wasserman演讲奖、2020年获得David Grimwade奖[欧洲血液学会（EHA）授予]和San Salvatore基金会奖等。

程涛所院长在开场环节中对Radek Skoda教授应邀莅临授课表达了诚挚感谢，并对Radek Skoda教授的崇高学术地位和卓越造诣予以了高度赞誉。Radek Skoda教授表示，非常高兴能够再次来到美丽的中国、来到中国血液学领域的殿堂结识新的学者朋友，开展学术交流。

破译“密码”，“解锁”治疗：

为MPN患者寻找生命之“钥”

Radek Skoda教授首先介绍了MPN的流行病学和临床特征。他表示，MPN是一组克隆性的、起源于造血干细胞的髓系肿瘤。BCR : ABL1阴性MPN包括的真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF），均有继发急性髓系白血病（AML）的风险。

随后，Radek Skoda教授分享了团队在MPN分子特征及治疗方面取得的一系列重大成果。2005年，Radek Skoda教授团队在New England Journal of Medicine率先报道了高比例的MPN患者携带JAK2显性功能获得性突变这一突破性发现。2014年，团队于Blood杂志报告了MPN体细胞突变的克隆进化和临床相关性，进一步揭示了CALR、MPL等其他常见致病突变，并发现携带≥2种体细胞突变的患者生存率显著降低，转化为AML的风险显著增加。

关于额外突变的临床意义，有研究显示，额外突变可以先于、后于或独立于克隆获得，而突变发生的顺序影响MPN的表型和克隆演变，单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术可用于明确克隆结构。Radek Skoda教授团队今年发表的研究进一步阐明了克隆结构对MPN患者临床病程及预后的影响，结果表明在携带至少1种额外体细胞突变的JAK2 V617F阳性MPN患者中，独立于JAK2 V617F克隆的额外突变不影响生存。

随着研究的深入和诊断关口的前移，意义未明的克隆性造血（CHIP）日益受到关注和重视，目前CHIP已作为分类系统中一个独立的术语，定义为在没有诊断出血液系统疾病或无法解释的血细胞减少的个体中，检测到骨髓恶性肿瘤相关基因的体细胞突变，血液或骨髓中变异等位基因分数（VAF）≥2%。既往来自丹麦的研究基于人口水平的筛查发现，相当一部分患者存在JAK2 V617F阳性的CHIP。那么，从CHIP进展为MPN的决定因素是什么？上述提及的额外突变是否发挥了驱动作用？

Radek Skoda教授团队前期于Blood杂志综述了MPN的遗传基础和分子谱，指出决定MPN“潜伏期”的限制性因素不是驱动基因突变的获得，而是克隆的扩展；控制从克隆造血转化为MPN的因素包括遗传易感性、额外突变的存在和炎症。关于遗传易感性，团队的早期研究发现，JAK2-V617F突变型与JAK2野生型的比例决定了MPN的表型，单个表达JAK2-V617F的造血干细胞即可引发MPN。关于炎症因子的作用，团队进一步的探索发现，IL-1β是JAK2-V617F有效启动克隆造血向MPN转化所必需的因子，而抗IL-1β抗体治疗可减少JAK2-V617F驱动的MPN的发生。此外，团队的研究证实，干扰素-α治疗增加了MPN患者中CD41hi 造血干细胞的比例，减少了JAK2-V617F阳性造血干细胞的数量。关于额外突变对MPN发生发展的影响及潜在的有效干预策略，团队也已取得突破性进展，即将发表的数据将为此揭晓答案，并为临床治疗探索奠定重要基础。

胸怀世界，创新不息：

积极携手国际同道并肩前行

主题报告后，程涛所院长主持讨论环节。副所院长肖志坚教授、血液与健康全国重点实验室副主任石莉红教授和所院周圆研究员作为讨论嘉宾，从临床诊治和基础研究角度与Radek Skoda教授深度探讨了MPN的其他潜在分子病理机制、新的靶向及联合治疗策略和未来发展方向等热点问题。

专家们与Radek Skoda教授进行热烈交流与讨论

讲座最后，程涛所院长对Radek Skoda教授的精彩报告致以衷心感谢，并表示，期待Radek Skoda教授常来所院交流指导，希望所院专家学者坚持不懈创新探索，以胸怀世界的眼光和格局，积极携手国际同道，致力于推动全球血液学领域不断迈向新的高度。

摄影：李宝翔

编辑：何美曈  何  萍  王晓琛

校对：张雅楠

审核：郝  莎  程  涛