2023年12月1日，血研所大讲堂“基础研究与国际交流”专题第8讲在所院成功举办。本期邀请到西湖大学生命科学院付向东教授作学术报告。付向东教授以“Aging and Cancer: Two Sides of the Same Coin?”（衰老与癌症：一枚硬币的两面？）为主题，分享了衰老与癌症的共性发生机制研究进展及团队相关探索成果。所院长程涛教授主持开场环节。

程涛教授主持讲座

所院众多专家学者、学生到场学习，积极提问交流，在浓厚的学术氛围中获取新知、开拓思路。

所院专家学者、学生与会学习

致知在格物

——探索机制发展前沿

主讲人付向东教授

开场环节中，程涛教授对付向东教授的莅临表示了热烈欢迎。付向东教授的学生、所院引进人才张晓荣研究员向大家介绍了付教授的主要学术成就。

付向东教授自1992年至2022年期间于美国加州大学圣地亚哥分校细胞与分子医学系任教，并于2018年荣任杰出教授；2023年回国加入西湖大学，担任生命科学院RNA生物学与再生医学讲席教授。

付教授长期专注于RNA生物学与再生医学领域研究，带领团队取得了一系列重大成果，于Nature、Cell等全球顶级期刊发表了多篇论文。他的代表性学术成果主要包括：在国际上率先报道了一类同时参与组成型和选择型pre-mRNA加工的SR蛋白家族，并证明这类RNA结合蛋白促进pre-mRNA被RNA剪接体特异地识别；发现了SR蛋白特异性激酶家族，及其在信号传导和癌症中的重要作用；揭示了RNA结合蛋白在调控基因表达中的多种策略；阐明了细胞分化及转换调控的关键RNA程序等。目前，付向东教授带领团队，正致力于探索神经退行性疾病的新型治疗策略。

付教授在生物医学研究方面的杰出贡献受到了全球学术界公认，获得了多项国际殊荣，被遴选为Searle Scholar（1994年）、Leukemia and Lymphoma Society Scholar（1997年）、美国科学促进会（AAAS）会士（2010年）；并荣获了Ray Wu Society终身成就奖（2016年）和柏林墙2020年度科学突破奖。

付教授表示，非常高兴受邀来到所院交流，本次讲座内容聚焦衰老与癌症这两大重要的生命科学问题，旨在分享探索思路、传递最新理念，希望和与会同道碰撞出新的思维火花，期待并相信今后将与所院学者有更多机会开展学术合作。

“本是同根生”？

——衰老与癌症之间的“隐秘关系”

衰老与癌症是两种看似不同但实际上密切相关的生命事件，正如“Two Sides of the Same Coin”（一枚硬币的两面）。付教授从2013年Cell杂志发表的“The hallmarks of aging”一文讲起，首先介绍了衰老的九大特征：基因组不稳定、端粒耗损、表观遗传改变、蛋白稳态破坏、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯改变（图1）。早衰是一组非常罕见的遗传性疾病，除了被研究最多的哈钦森-吉尔福德早衰综合征以外，还有多种其他表型。得益于二代测序（NGS）技术的发展，多种早衰综合征的分子致病机制已被探明。

图1  衰老的特征

（图片来源：Cell，2013，153(6):1194-1217.）

那么癌症又有哪些特征呢？2011年Cell杂志“Hallmarks of cancer: the next generation”一文对此进行了综述，并概括了两大新兴的特征以及两大可干预的特征（图2）。可以看到，基因组不稳定、端粒耗损、线粒体功能障碍、细胞衰老是衰老与癌症的共性特征。其中CSB基因突变被发现在小鼠中导致癌症，但在人类中导致衰老。

图2  癌症的新特征及可干预特征

（图片来源：Cell，2011，144(5):646-674.）

基于上述背景，付教授从四大方面展开了深度报告，包括R-loop的定义及其如何影响基因组的不稳定性、柯凯因综合征为疾病机制分析提供的范例、CSB中KD诱导的R-loop形成机制及其对转录的影响、对人类特异性疾病机制的重要见解。

关于R-loop与基因组稳定性的关系，付向东教授团队2017年发表于Molecular cell杂志的研究采用非活性RNase H的R-ChIP揭示了基因启动子上R-loops与转录暂停的动态耦合，为RNA侵入双链DNA提供了一种拓扑解决方案，并提出了与既往报道方向相反的R-loop起始和延伸顺序。关联到肿瘤方面，2018年，团队进一步发现，增强的R-loops与骨髓来源的血液祖细胞增殖异常有关，可通过RNase H过表达部分纠正，证实增强的R-loops对骨髓增生异常综合征（MDS）表型有直接作用。而关联到早衰性疾病，团队2020年发表于PNAS杂志的报告中提出了一种模型，即CSB通过帮助RNA聚合酶Ⅱ绕过染色质障碍同时维持其结构来促进基因表达。

纵览当前证据，DNA双链断裂（DSB）缺陷会导致小鼠癌症、人类神经系统疾病和早衰。DSB缺陷诱导G-rich和T-runs序列上的基因体形成R-loop。当CSB缺乏时，诱导形成的R-loop引发延伸的RNA聚合酶Ⅱ下降，从而影响基因表达。G-rich/T-run序列特征选择性地存在于人类神经元中有功能的长基因中。综上，R-loop诱导的基因组不稳定可能是驱动癌症和衰老的统一机制。

欲穷千里目

——创新探索步履不停

讨论嘉宾与讲者互动交流

主题报告后，在程涛教授的主持下，血液与健康全国重点实验室副主任石莉红教授、所院程辉研究员和张晓荣研究员等专家学者与付向东教授进行了热烈讨论，其内容主要围绕R-loop诱导的基因变异与血液系统恶性肿瘤的关系、线粒体功能障碍在衰老与癌症发生中的具体机制、当前机制发现如何推动治疗策略探索等，为基础和转化研究思路提供了重要参考。

最后，程涛教授对付向东教授的精彩报告致以诚挚感谢，并表示，期待付教授常来所院授课交流、与所院建立更多合作，希望在领域学者的合力探索下，衰老与癌症这两大重大科学问题迎来更多突破。

摄影：张雅楠

编辑：何美曈  何  萍

校对：张雅楠

审核：郝  莎  程  涛