外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，一线标准化疗后治疗方案匮乏。复发和/或难治性（r/r）PTCL患者的中位无进展生存期（PFS）仅为5个月，中位总生存期（mOS）为13.7个月[1]。既往获批的新药如普拉曲沙、贝利司他和罗米地辛单药总体反应率（ORR）仅约25-30%。由于PTCL是一种高度异质性的疾病，具有多种病理亚型和基因突变，因此开发高效的靶向疗法是一项艰巨的任务。PI3Kδ参与调节的PI3K/AKT信号通路在淋巴肿瘤细胞增殖中具有重要促进作用[2]，多个PI3K抑制剂如idelalisib、copanlisib、duvelisib和umbralisib已在B细胞淋巴瘤中显示出良好临床活性。PI3Kδ/γ双重抑制剂duvelisib和tenalisib在r/r PTCL中的ORR分别达到48.5%和45.7%[3-4]，但这些PI3Kδ抑制剂类药物均报道了较高的毒性，患者耐受性较差。林普利塞作为国产自主研发的新型PI3Kd抑制剂，目前已获批用于复发难治滤泡性淋巴瘤[5]。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵主任医师牵头国内10家中心开展的口服PI3Kd抑制剂林普利塞单药治疗r/r PTCL的Ib期单臂多中心临床研究，相关结果以“A Phase Ib Study of Linperlisib in the Treatment of Patients with Relapsed and/or Refractory Peripheral T-cell Lymphoma”为题发表于《Clinical Cancer Research》（IF=10.0）。该研究首次证实林普利塞对r/r PTCL临床疗效显著且耐受性良好。

该研究针对r/r PTCL患者开展了一项口服PI3Kd抑制剂林普利塞单药治疗的Ib期临床研究，并通过安全性和有效性评估探讨其临床获益。研究纳入组织学确认的经过至少一线及以上系统治疗后的r/r PTCL。林普利塞80mg口服每日1次，每28天一个周期，持续治疗至疾病进展或不可耐受毒性。主要研究终点为ORR，次要研究终点为缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、6个月和12个月的PFS率、OS率和安全性。

研究共纳入43例r/r PTCL患者，均纳入疗效及安全性分析。组织病理亚型包括PTCL-NOS（n=17）、AITL（n=16）、ALCL（n=6）、结外NKTCL（n=3；2例为鼻型）和MEITL（n=1）。既往中位治疗线数为2线（1-5），其中25名患者（58%）接受过≥两线治疗。截至2021年9月26日，除外3例治疗小于28天的患者，所有患者的随访时间均≥6个月。研究结果显示ORR为60.5%（26/43），其中15例患者达到CR（35%），11例患者达到PR（26%）。中位反应时间为1.9个月（95% CI，1.7-5.6个月），中位DOR为11.1个月（95% CI，7.4，NR），中位PFS为11.8个月（95% CI，5.5，NR），中位OS大于38个月（未达到）。此外，在12个月时，获得CR的患者的PFS率为84.0%（95% CI，48.7-95.9），DOR率为83.6%（95% CI，48.0-95.7）。

治疗相关的不良反应（AE）是可控的。最常见的³3级不良反应是中性粒细胞减少（21%）、肺炎（11.6%）和高甘油三酯血症（7%）。所有其他不良反应发生率均低于5%，相较于已上市的PI3K抑制剂，林普利塞安全性更佳。

r/r PTCL由于高度异质性目前缺乏有效挽救治疗方案。林普利塞作为新一代PI3K抑制剂，对PI3Kδ的高度选择性，使其在这部分患者中表现出良好的疗效和安全性，优于目前国外上市的其他PI3K抑制剂，尤其是肝毒性和结肠炎等治疗相关毒性显著降低，保证了患者的持续用药。因此，该研究有望进一步推动林普利塞应用于临床，为r/r PTCL患者提供新的治疗选择并带来生存获益。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家邱录贵主任医师为通讯作者，浙江大学附属第一医院金洁教授为第一作者。该项目获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程等基金的支持。

点击此处阅读原文https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-1194

参考文献：

1. Mak V, Hamm J, Chhanabhai M, Shenkier T, Klasa R, Sehn LH, et al. Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol 2013;31: 1970–6.

2. Brown JR. Phosphatidylinositol 3 kinase δ inhibitors: present and future. Cancer J 2019;25:394–400.

3. Jacobsen ED, Zinzani PL, Zain J, Mead M, Casulo C, Gritti G, et al. Duvelisib in patients with relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma from the phase 2 primo trial expansion phase: impact of prior treatment and expanded safety analysis. Blood 2022;140:9387–9.

4. Huen A, Haverkos BM, Zain J, Radhakrishnan R, Lechowicz MJ, Devata S, et al. Phase I/Ib study of tenalisib (RP6530), a dual PI3K δ/γ inhibitor in patients with relapsed/refractory T-cell lymphoma. Cancers (Basel) 2020;12:2293.

5. Wang T, Sun X, Qiu L, Su H, Cao J, Qiu L, et al. The Oral PI3Kδ Inhibitor Linperlisib for the Treatment of Relapsed and/or Refractory Follicular Lymphoma: A Phase II, Single-Arm, Open-Label Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2023 Apr 14;29(8):1440-1449.