急性髓系白血病（AML）是造血细胞异常增殖和分化阻滞的恶性克隆性疾病。AML具有高度的异质性，其中携带FLT3-ITD突变和MLL基因重排的患者对常规化疗方案反应率低，预后较差。尽管近年来发现了多种针对它们的靶向药物，但这些药物通常在治疗初期有效，很容易产生耐药，因此迫切需要开发针对这两种难治性AML更有效的新的治疗策略。

2021年5月4日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）马小彤团队在国际血液学权威期刊Blood在线发表了题为GADD45g acts as a novel tumor suppressor and its activation confers new combination regimens for the treatment of AML的研究论文。该研究首次证实GADD45g是新的AML抑癌基因，揭示其在FLT3-ITD+和MLL+ AML中的低表达机制，并利用它的沉默机制筛选到GADD45g的激活剂，开发出针对FLT3-ITD+和MLL+ AML新的联合用药策略。

研究人员发现，GADD45g在AML中显著低表达，特别是在带有FLT3-ITD突变和MLL基因重排的AML患者骨髓中的表达显著低于其它亚型，并且其低表达与患者不良预后有关。过表达GADD45g通过激活p38 MAPK信号途径，下调转录因子E2F1的表达，破坏AML细胞DNA同源重组修复机制，导致DNA损伤积累，特异性诱导AML细胞凋亡和分化，增强细胞对化疗药物敏感性，而对正常细胞无明显影响。探索GADD45g的低表达机制发现，表观遗传调控包括启动子区DNA甲基化和组蛋白去乙酰化，以及FLT3-ITD和MLL-AF9癌基因都参与介导AML细胞中GADD45g的表达沉默。利用已阐明的GADD45g的低表达调控机制，筛选GADD45g的激活剂，最终证实，联合使用HDAC1/2抑制剂Romidepsin和FLT3-ITD抑制剂AC220或 MLL-AF9相关抑制剂JQ1，能够通过双重激活GADD45g，分别在FLT3-ITD+和MLL-AF9+ AML中发挥协同抗白血病效应。进一步探索药物作用机制发现，AC220和JQ1通过抑制IKK活性，引起IκBα的积累，进而解除NF-κB对GADD45g的转录抑制作用，发挥激活GADD45g的作用。

该研究为阐明AML发病机制和新药研发提供了新的线索和靶点，提出了针对难治性AML新的联合用药策略。并且，为基于抑制DNA损伤修复机制的合成致死策略在AML治疗中的特异性和有效性提供了新的证据支持。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）研究助理郭丹和博士研究生赵杨杨为该研究论文的共同第一作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）马小彤研究员为该论文的通讯作者。

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撰稿：马小彤

编辑：董 源

校对：徐龙彪

审核：祁健伟  周家喜