原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性出血性疾病，以血小板破坏加速和生成受损为特征。原发ITP的致病机制复杂且呈异质性，其发生主要存在两方面原因：一是机体失去对血小板自身抗原的耐受，导致免疫细胞异常激活和血小板自身抗体形成，使得血小板在外周循环中破坏增多；二是免疫介导损伤巨核细胞或抑制巨核细胞释放血小板从而引发血小板生成减少[1,2]。

脾酪氨酸激酶（SYK）是广泛表达于造血细胞和免疫细胞中的一种非受体型蛋白酪氨酸激酶。在B细胞中，SYK参与了B细胞受体信号的传导，介导了自身反应性B细胞的活化、增殖和分化，从而促进了抗自身抗体的产生。SYK在巨噬细胞中介导Fc受体识别并吞噬被自身抗体包被的血小板，是ITP发病的关键。因此，抑制SYK可抑制自身抗体的产生和抑制巨噬细胞对被自身抗体包被的血小板的吞噬，从而有效抑制血小板的破坏，因此可作为ITP治疗潜在的新靶点。

2024年6月15日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）杨仁池主任牵头的国内多中心团队在《The Lancet Haematology》（IF=24.7）在线发表题为“Efficacy and safety of the Syk inhibitor sovleplenib (HMPL-523) in adult patients with chronic primary immune thrombocytopenia in China (ESLIM-01): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study”的研究论文。该研究验证了SYK抑制剂索乐匹尼布在中国原发ITP患者的持久获益疗效和良好的安全性。

索乐匹尼布的III期临床研究采用随机、24周双盲、安慰剂对照的试验设计，接受索乐匹尼布与安慰剂的患者按照基线血小板计数（15×109/L）、合并抗ITP治疗和脾切除史进行分层随机分组，随机比例为2：1，连续24周每日一次口服索乐匹尼布或安慰剂。12周无应答的患者或24周获益的患者经研究者判断后可在结束双盲研究后进入开放标签接受索乐匹尼布治疗。

自2021年9月29日至2022年12月31日 ，该研究共纳入188例患者（索乐匹尼布vs.安慰剂：126 vs. 62）。入组的慢性原发ITP患者，病程大多≥3年，接受过中位4线治疗，70%以上患者接受过重组人血小板生成素（TPO）和/或促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）治疗，约15%的患者接受过抗CD20单抗治疗。

结果显示，该研究成功达到主要终点和所有的次要终点。索乐匹尼布治疗ITP患者的持续有效率为48% vs 0，p<0.0001，总有效率在12周内和24周内分别为68% vs 15%和71% vs 16%，p<0.0001，中位起效时间为8天。所有亚组分析均展现出一致的疗效，无论既往是否接受过TPO和TPO-RA，或抗CD20单抗治疗，持久有效率均与所有ITP人群一致。另一方面，与安慰剂相比，索乐匹尼布显著降低接受紧急治疗患者的比例，减少合并抗ITP治疗药物的使用，并减少患者的世界卫生组织（WHO）出血评分。

此外，该研究采用SF-36健康量表对患者健康生活质量进行评价，结果显示，患者生理功能和能量/疲劳量表评分有显著改善，量表中另外4个维度（身体健康导致的角色限制、情绪问题导致的角色限制、情绪健康、一般健康状况）也显示出持续改善的趋势。

       综上，该项研究证明SYK可作为ITP治疗的新靶点，索乐匹尼布治疗ITP疗效显著且安全性良好，中位8天即使血小板计数≥50×109/L，有效率高且疗效持久而平稳，有效降低出血风险、减少需要接受紧急治疗的比例、减少合并用药的使用及改善生活质量。有望为中国ITP治疗提供全新作用机制的药物，为前线治疗应答不足的ITP患者提供有效的治疗方案。

       中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）杨仁池主任医师和华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒主任医师为共同通讯作者。华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫主任医师、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）刘晓帆副主任医师和河南省肿瘤医院周虎主任医师为共同第一作者。

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       参考文献：

       1. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3: 3829-66.

       2. Lv Y, Shi H, Liu H, Zhou L. Current therapeutic strategies and perspectives in refractory ITP: What have we learned recently? Front Immunol 2022; 13: 953716.

       3. Liu X, et al. Sovleplenib (HMPL-523), a novel Syk inhibitor, for patients with primary immune thrombocytopenia in China: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b/2 study. Lancet Haematol. 2023 Jun;10(6):e406-e418.