前言

血管性血友病（VWD）是最常见的遗传性出血性疾病，2B型VWD可因伴随血小板减少而被误诊为免疫性血小板减少症（ITP），导致部分患者长期接受针对ITP的治疗而疗效欠佳。本文回顾一例女性患儿的诊治经过：她1岁起病，此后8年一直被按“难治性ITP”治疗，直至入院后经系统实验室检查，才最终确诊为2B型VWD。该病例提示，当血小板减少伴有血小板在多种抗凝管中聚集且对常规ITP治疗反应不佳时，应重新审视诊断方向。通过梳理本病例的鉴别诊断思路，旨在提高临床对2B型VWD的认识，减少误诊漏诊。

病程回顾：一例"难治性ITP"病例的8年诊疗轨迹

初次诊断：患儿1岁时无明显诱因出现反复鼻衄，止血困难。当地医院血常规示PLT约10×10⁹/L（正常值100-300×10⁹/L）。骨髓穿刺提示巨核细胞增生明显活跃，可见产板巨核细胞，血小板呈小堆聚集。结合血小板减少、出血表现及骨髓巨核细胞代偿性增生特征，当地医院拟诊ITP，启动糖皮质激素联合静脉丙种球蛋白冲击治疗。PLT升至62×10⁹/L后出院。

出院后 · 病情反复：血小板反复降低，口服中药治疗效果不佳。近1年口服艾曲波帕（TPO受体激动剂）+环孢素+达那唑，血小板勉强维持在30-60×10⁹/L之间。
此次入院：患者治疗效果不佳，为求进一步诊断和治疗，来我院就诊。此时家长提到一个重要细节——当地所有采血管（EDTA管、枸橼酸钠管、肝素管）均见血小板聚集，机器查PLT仅20×10⁹/L，但人工计数却有80-90×10⁹/L。这一现象提示血小板聚集并非EDTA依赖性的假性血小板减少，而是存在病理性血小板聚集，成为后续诊断方向调整的关键切入点。

诊断转折：系统实验室检查揭示关键线索。入院后，临床团队没有急于调整治疗方案，而是重新进行了系统性实验室评估，发现多项与ITP诊断不符的关键指标：

我们来逐一解读这些异常背后的含义：

第一，血小板抗体检测全阴性。ITP的本质是获得性免疫系统产生抗体攻击自身介导的血小板减少，可涉及血小板破坏增加及生成受抑。虽然血小板自身抗体检测阴性不能排除ITP，但在本例长期疗效欠佳并伴有其他异常线索的背景下，需要结合其他检查重新评估诊断。

第二，APTT轻度延长。ITP本身通常不会导致凝血因子水平异常。APTT延长提示需进一步评估内源性凝血途径相关因素。VWF是FⅧ的载体蛋白，其异常可导致FⅧ血浆半衰期缩短、活性降低，继而引起APTT延长。

第三，血小板自发聚集。在所有类型采血管（EDTA管、枸橼酸钠管和肝素管）中均可见血小板聚集，提示该聚集并非抗凝剂诱导的假性减少，而是血小板的自发性聚集。

第四，低剂量瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）增强。在血小板计数降低的情况下，低剂量RIPA功能增强，提示VWF与血小板GPIbα结合能力异常增高，是2B型VWD的重要线索之一。

破案的关键线索

1. VWF检测：VWF抗原59.9%，VWF活性20.2% ↓

2. VWF多聚体分析：高分子量多聚体缺失

3. 基因检测：VWF基因 c.3929C>T（p.S1310F）变异

4. 交叉混合实验：把患者的血小板放入正常人的血浆中 → 低剂量RIPA提示血小板不再异常聚集；把正常人的血小板放入患者的血浆中 → 低剂量RIPA提示正常人的血小板开始异常聚集；结论提示：致病的决定因素不在血小板，而在患者血浆中的VWF（鉴别血小板型VWD）。

什么是血管性血友病？2B型特殊在哪？

首先认识本文的核心分子——VWF（血管性血友病因子，von Willebrand Factor）。

VWF是一种由血管内皮细胞和巨核细胞合成的大型多聚体糖蛋白，在止血过程中承担两大核心功能：

① 介导血小板黏附与聚集：血管内皮损伤后，内皮下胶原暴露，VWF通过A3结构域与胶原结合，同时通过A1结构域与血小板膜糖蛋白GPIb受体结合，将循环中的血小板锚定至损伤部位，启动初级止血过程。

② 稳定凝血因子Ⅷ（FⅧ）：VWF在循环中作为FⅧ的载体蛋白，与之形成非共价复合物，保护FⅧ免受蛋白酶过早降解，使FⅧ血浆半衰期从约2小时延长至8-12小时明显延长。VWF异常在伴FⅧ活性明显降低时可导致APTT延长。

血管性血友病（VWD）主要由基因突变导致VWF"质量"或"数量"出了问题，引发出血倾向。它是最常见的遗传性出血性疾病，根据机制分为三大类：

2B型是其中非常特殊的一个亚型。其核心病理机制为VWF发生了功能获得性突变，导致VWF A1结构域与血小板GPIb受体的亲和力异常增高——无需剪切力或诱导剂即可自发结合血小板，引发血小板聚集及清除增加，造成血小板减少与出血倾向并存。

本例患者检测到VWF基因 c.3929C>T（p.S1310F）变异。该变异已有2B型VWD病例报道。2B型VWD中，异常VWF与血小板GPⅠb受体亲和力增高，可导致血小板聚集和清除增加，从而引发：

① 血小板在血管内自发性聚集→被网状内皮系统清除→血小板计数降低；② 高分子量VWF多聚体（止血能力最强的"大个子"）被消耗→多聚体缺失；③ 大量血小板被异常消耗→出血倾向加重。

鉴别诊断：为什么2B型VWD易被误认为ITP？

这就是本文的核心问题了。回顾这个女孩8年的就诊经历，她早期表现与ITP存在一定重叠，也提示仅凭血小板减少、出血表现及骨髓巨核细胞改变容易形成诊断偏倚：
ITP的诊断逻辑（排除性诊断）：

① 至少2次血常规提示血小板减少；② 脾脏不增大；③ 骨髓巨核细胞增多或正常伴成熟障碍；④ 排除其他继发性血小板减少；⑤ 血小板相关抗体阳性（50-70%患者）。

ITP本身就是"排除性诊断"，没有金标准，当其他可能性没有被认真考虑时，很容易直接扣上ITP的帽子。但仔细推敲，真正的2B型VWD和ITP在本质上是两码事。二者的鉴别可以归结为一个核心问题——"血小板为什么会减少？"

除了ITP，2B型VWD还需要与以下疾病区分：

血小板型VWD（假性VWD）：同样可表现为低浓度RIPA增强和高分子量多聚体减少，与2B型VWD表型高度相似。但区别在于——突变位点在编码血小板GPⅠbα的基因GP1BA上，而非VWF基因。鉴别方法为交叉实验：将患者血小板与正常血浆混合后，若低浓度瑞斯托霉素仍能诱导聚集，则提示缺陷在血小板侧（血小板型VWD）；2B型VWD则无此现象。

假性血小板减少：EDTA依赖性假性血小板减少是一种体外现象，EDTA结合钙离子，使血小板膜上GPⅡb/Ⅲa蛋白构象改变，隐蔽抗原（cryptic epitope，主要在 GPⅡb）暴露，血浆中存在天然抗血小板自身抗体与该隐蔽抗原结合，导致体外聚集。可通过外周血涂片、人工计数及更换抗凝剂等方法验证。而2B型VWD血小板聚集的发生与抗凝剂类型无关。

临床总结与科普提醒

2B型VWD因VWF与血小板亲和力异常增高，导致血小板消耗性减少，易被误诊为ITP。对常规ITP治疗反应不佳的慢性血小板减少患者，需主动把 2B 型VWD纳入鉴别范围。关键鉴别线索包括：血小板在多种抗凝管中自发聚集、低剂量瑞斯托霉素诱导聚集增强、VWF活性/抗原减低、VWF多聚体缺失等。

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供稿：孔鑫垚、王玉华
编辑：赵佳炜
校对：王玉华
审核：薛峰、孙琦、石莉红

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