近年来，通用型嵌合抗原受体T（UCAR-T）细胞疗法作为一种创新免疫治疗手段，逐渐引起了研究者和临床医生的广泛关注[1-2]。与传统自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法相比，UCAR-T细胞采用来自健康供体的T细胞进行改造，这使得其具有更广泛的适应性，尤其对经过多次化疗而引起T细胞功能欠佳的患者具有巨大潜力。然而，UCAR-T细胞的广泛应用仍面临异体免疫排斥以及持久性不足等挑战[3-4]。因此，如何降低UCAR-T细胞的免疫原性、提升其异基因耐受性和抗肿瘤效果，成为当前研究的重点。

2025年1月25日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明兼职研究员和罗悦晨副研究员合作在《Journal of Experimental and Clinical Cancer Research》（IF=11.4）期刊上发布了题为“LLT1 overexpression renders allogeneic-NK resistance and facilitates the generation of enhanced universal CAR-T cells”的研究论文。该研究展示了一种新型自然杀伤（NK）细胞抵抗的UCAR-T细胞基因编辑策略，为进一步优化免疫治疗方案提供了新的方向。

研究人员通过CRISPR/Cas9技术敲除T细胞表面CD38、TCR、HLA-I和HLA-II抗原，并转导靶向CD38的CAR结构和凝集素样转录物1（LLT1）分子，构建了一种同种异体免疫原性降低、干性记忆表型增强的UCAR-T细胞。LLT1的作用至关重要，它不仅保护UCAR-T细胞免受异基因NK、T细胞介导的排斥，还通过增强UCAR-T细胞干性，提升了其抗肿瘤效果。体外实验证明，基因敲除并不影响T细胞活性和增殖能力，且有助于减少免疫系统对UCAR-T细胞的排斥反应。转录组分析显示，LLT1的过表达不仅促进了与干性相关的标志物（如SELL、BCL6、TCF7和CD27）的上调，还通过NF-kB通路介导了IL-10等细胞因子的水平升高，这表明LLT1可能通过调节免疫环境来增强UCAR-T细胞的功能。

此外，引入LLT1分子后，UCAR-T在NSG小鼠模型和人源化急性淋巴细胞白血病（ALL）小鼠模型中均表现出显著的肿瘤抑制效果。LLT1的过表达不仅显著提高了小鼠体内UCAR-T细胞的数量，还有效延长了小鼠的生存期，表明这一策略能够显著增强UCAR-T细胞的持久性和抗肿瘤能力。上述实验结果验证了LLT1分子在改善UCAR-T细胞免疫耐受性、增强其抗肿瘤效应方面的潜力，为克服UCAR-T细胞治疗中的免疫排斥问题提供了新的思路。此外，这一策略为开发更加持久、有效的免疫疗法打开了新的研究方向，对提高肿瘤免疫治疗的临床效果具有重要意义。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明兼职研究员（现为杭州师范大学基础医学院教授）和罗悦晨副研究员为共同通讯作者。该项目获得国家重点研发计划（2021YFA1100703）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-017）、国家自然科学基金面上项目（32170891，82370221）、天津市自然科学基金（23JCYBJC00190）以及天津市杰出青年科学基金（23JCYBJC00190）的支持。

点击此处阅读原文https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03273-2

参考文献：

1. Neelapu SS, Nath R, Munoz J, Tees M, Miklos DB, Frank MJ, et al. ALPHA Study: ALLO-501 Produced Deep and Durable Responses in Patients with Relapsed/Refractory Non-Hodgkin’s Lymphoma Comparable to Autologous CAR T. Blood. 2021;138:3878–3878.

2. Shah BD, Jacobson C, Solomon SR, Jain N, Johnson MC, Vainorius M, et al. Allogeneic CAR-T PBCAR0191 with Intensified Lymphodepletion Is Highly Active in Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Malignancies. Blood. 2021;138:302–302.

3. Kärre K. Natural killer cell recognition of missing self. Nat Immunol. 2008;9:477–80.

4. Ruggeri L, Arusca Capanni M, Yriam Casucci M, Volpi I, Tosti A, Perruccio K, et al. Role of Natural Killer Cell Alloreactivity in HLA-Mismatched Hematopoietic Stem Cell Transplantation.