急性白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，尽管近年来针对不同白血病治疗策略的研究已取得显著进展，但患者对治疗的响应仍存在较大的差异，深入理解导致这种差异的分子机制，是实现个性化治疗的关键。研究表明，白血病起始细胞（LICs）在急性白血病耐药和复发中发挥关键作用[1-3]。然而，不同白血病亚型间LICs表型和功能特性存在显著差异[4-6]。由于目前对LICs的研究多基于小鼠模型，亟需依托患者样本，系统探索不同白血病亚型中LICs的异质性、可塑性及其潜在靶点。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）陈昌亚研究员与费城儿童医院谭凯教授，联合宾夕法尼亚大学David T. Teachey团队在《Blood》期刊（IF=21.0）发布了题为“Single-cell panleukemia signatures of HSPC-like blasts predict drug response and clinical outcome”的研究论文。该研究通过单细胞多组学技术，全面分析了96例儿童白血病患者数据（包含急性髓系白血病AML/急性B淋巴细胞白血病B-ALL/急性T淋巴细胞白血病T-ALL/急性混合表型白血病MPAL），首次系统揭示了广泛存在于不同亚型中的HSPC-like blasts亚群，并建立了可预测化疗反应和临床结局的分子特征图谱。

首先，研究人员对96例不同儿童白血病患者的骨髓/外周血样本的scRNA-seq和scATAC-seq数据进行整合分析，发现多种白血病亚型中均存在一类具有多能潜能的原始细胞状态，即HSPC-like blasts。其在各亚型中的频率不一，在B-ALL中还与特定分子亚型相关。小鼠移植实验进一步验证该亚群具有白血病发病能力。

随后，研究人员探究了HSPC-like blasts是否与多种白血病化疗抵抗相关。通过将HSPC-like blasts频率与多种疾病风险指标进行关联性分析，发现AML和T-ALL患者诱导治疗结束时HSPC-like blasts频率与微小残留病灶（MRD）水平存在强正相关性。通过对HSPC-like blasts与Lineage-like blasts进行差异基因分析，鉴定了一组泛白血病HSPC-like blasts分子标志物。与其他细胞群相比，HSPC-like blasts具备独特的分子标志物，可通过这种泛白血病HSPC-like blasts特征对患者预后进行精准分层。

进一步联合scRNA-seq和scATAC-seq数据分析，研究识别了6个在HSPC-like blasts中普遍上调的关键转录因子（如HOXA3/5/9、AP-1、CEBPA），并构建了包含45个靶基因的核心TRN网络。该网络不仅揭示细胞状态调控机制，也具备预测疗效与预后的能力。

最后，研究人员通过将HSPC-like blasts的特征基因与公共药物靶点和功能数据库进行比较，筛选出top30候选靶基因。其中，FLT3和BCL2为评分最高的潜在靶点。体外药物实验证明，6种针对这些靶点的药物（包括FLT3抑制剂，BCL2抑制剂，pan-PI3K抑制剂，PI3K/AKT抑制剂，NFκB/蛋白体抑制剂和CDK 4/6抑制剂）对HSPC-like blasts具有良好的杀伤效果。

综上所述，本研究首次从多组学层面系统解析了HSPC-like blasts在儿童急性白血病中的普遍存在性及其功能特征，并通过生物信息预测与功能验证相结合的方式，识别了治疗靶点及潜在药物。该工作为理解白血病异质性、提升治疗精准度和推动临床转化提供了新思路与技术路径。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）陈昌亚研究员和宾夕法尼亚大学Jason Xu博士为共同第一作者，费城儿童医院谭凯教授和宾夕法尼亚大学David T. Teachey教授为共同通讯作者。

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参考文献：

1. Bonnet, D. & Dick, J. E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat. Med. 3, 730–737 (1997).

2. Saito, Y. et al. Identification of therapeutic targets for quiescent, chemotherapy-resistant human leukemia stem cells. Sci. Transl. Med. 2, 17ra9 (2010).

3. Ebinger, S. et al. Characterization of rare, dormant, and therapy-resistant cells in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 30, 849–862 (2016).

4. Cox, C. V. et al. Characterization of a progenitor cell population in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 109, 674–682 (2007).

5. le Viseur, C. et al. In childhood acute lymphoblastic leukemia, blasts at different stages of immunophenotypic maturation have stem cell properties. Cancer Cell 14, 47–58 (2008).

6. Chen, C. et al. Single-cell multiomics reveals increased plasticity, resistant populations, and stem-cell-like blasts in KMT2A-rearranged leukemia. Blood 139, 2198–2211 (2022).