我国高原地区幅员辽阔，青藏高原平均海拔超过4000米，具有特殊的战略地位。然而，高原低氧环境是人类健康的重要威胁之一[1]。高原红细胞增多症（HAPC）是常驻或久居高原人群中发病率最高、危害最大的慢性高原病。该疾病以红细胞过度增生为特征，易导致患者血液黏稠、器官损伤甚至死亡。因此，解析HAPC的细胞与分子机制至关重要[2]。

2025年4月11日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）石莉红/武鹏/朱平团队联合军事医学研究院陈照立/刘伟丽团队在《Cell Stem Cell》（IF=19.8）在线发表题为“An erythroid-biased FOShi hematopoietic multipotent progenitor subpopulation contributes to adaptation to chronic hypoxia”的研究论文。该研究首次发现，骨髓中存在具有红系分化倾向的、高表达FOS基因的多能祖细胞（FOShi MPP）亚群，该亚群在慢性低氧环境下显著扩增，主要通过改变红系偏好基因的表观遗传修饰促进机体适应高原缺氧环境。

研究团队通过构建HAPC小鼠模型，首次在骨髓中鉴定出一类FOShi MPP。该亚群在慢性低氧环境下显著扩增，并表现出红系分化倾向。FOShi MPP通过降低红系偏好基因的DNA甲基化水平，重塑表观遗传景观，进而突破HIF-EPO经典通路的调控限制，成为低氧适应性红细胞过度增生的“源头驱动者”。

在适应高原环境的过程中，人体第二次进入高原往往比第一次更快适应。为了探究其深层机制，研究人员进行了二次低氧暴露实验。结果显示，FOShi MPP亚群在二次低氧暴露时增殖更快，且红系分化能力更强。深层机制研究表明，初次低氧暴露后，该亚群的红系基因维持在低甲基化的状态，形成类似免疫记忆的“表观印记”，从而在二次暴露时实现快速响应。该研究首次提出造血系统具备低氧记忆功能，为极端环境适应理论提供了全新视角。除了MPP的低氧适应机制外，研究人员还发现红细胞在低氧条件下通过高表达CD47基因来释放“Don’t eat me”信号分子从而逃逸巨噬细胞吞噬，延长其寿命[3]。

基于此，研究人员探索了“斩草除根”双靶向治疗策略。（1）靶向成熟红细胞：使用抗CD47单克隆抗体可有效清除过度增生的红细胞，显著降低血红蛋白水平，为“斩草”疗法提供直接依据。（2）靶向造血源头：鉴于FOShi MPP特异性富集在干扰素（IFNα）信号通路，使用干扰素可显著抑制该亚群的红系分化能力，从源头遏制红细胞过度生成，形成“除根”策略。通过动物实验证实，采用靶向CD47与IFNα的双重治疗可缓解HAPC表型，为该疗法的临床转化奠定了基础。

综上，该研究系统解析了高原低氧适应中造血系统的多层次调控机制，不仅为人类在高原低氧环境中的生存提供了解决策略，也为理解机体在太空、深海、高寒高热等极端环境中的生理适应机制提供了重要启示。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）石莉红研究员、武鹏副研究员、朱平研究员和军事医学研究院陈照立研究员、刘伟丽副研究员为共同通讯作者。军事医学研究院刘伟丽副研究员、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士生张晓茹、刘金花副研究员和军事医学研究院蒲玲玲高级实验师为共同第一作者。该研究获得中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张英驰研究员、董芳研究员、军事医学研究院王新兴研究员和河北医科大学张海林教授的支持，并获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。

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参考文献：

1. Lee, P., Chandel, N.S., and Simon, M.C. (2020). Cellular adaptation to hypoxia through hypoxia inducible factors and beyond. Nat Rev Mol Cell Biol 21, 268-283.

2. Hackett, P.H., and Roach, R.C. (2001). High-altitude illness. N Engl J Med 345, 107-114.

3. Oldenborg, P.-A., Zheleznyak, A., Fang, Y.-F., Lagenaur, C.F., Gresham, H.D., and Lindberg, F.P. (2000). Role of CD47 as a Marker of Self on Red Blood Cells. Science 288, 2051-2054.