FLT3-ITD突变是急性髓系白血病（AML）中最具侵袭性的遗传变异之一，与患者预后差、复发率高密切相关。尽管FLT3抑制剂已在临床应用中取得一定成效，但耐药和复发仍是治疗中的主要挑战。细胞衰老作为一种重要的肿瘤抑制机制，在多种实体瘤和血液肿瘤中发挥关键作用，但其在FLT3-ITD AML中的具体作用机制尚不明确。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）竺晓凡/张英驰/杨文钰团队在《Leukemia》（IF=13.4）在线发表了题为“Targeting p16^INK4a-mediated cellular senescence as a therapeutic strategy for FLT3-ITD-driven acute myeloid leukemia”的研究论文。该研究首次系统揭示了FLT3-ITD突变通过STAT5A-E2F3-EZH2轴抑制p16^INK4a表达，从而逃逸细胞衰老、促进白血病进展的分子机制，并提出EZH2抑制剂联合FLT3抑制剂的新型治疗策略。

该研究通过分析多个测序数据集发现，p16^INK4a低表达的FLT3-ITD AML患者预后不良。进一步机制研究表明，FLT3-ITD突变通过激活STAT5A-E2F3-EZH2信号轴，下调p16^INK4a表达，从而抑制细胞衰老，形成促进恶性进展的正反馈环路。研究人员利用基因敲除小鼠模型证实，p16^INK4a缺失显著加速FLT3-ITD AML的发生与发展。

更重要的是，该研究提出并验证了EZH2抑制剂与FLT3抑制剂联用的治疗策略。在体外和体内实验中，联合治疗显著恢复p16^INK4a表达，诱导细胞衰老和凋亡，有效抑制白血病细胞增殖，并在患者来源异种移植（PDX）模型中显著延长小鼠生存期。

该研究不仅揭示了FLT3-ITD AML中p16^INK4a调控的新机制，也为该高危亚型患者提供了新的联合治疗思路，具有重要的临床转化潜力。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张英驰研究员、杨文钰主任医师和胡甜园副研究员为共同通讯作者，郑佳睿助理研究员为第一作者。该研究获科技部重点研发计划、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家自然科学基金和细胞生态海河实验室创新基金等的支持。

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参考文献：

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