原发性骨髓纤维化（PMF）表现为骨髓网状纤维与胶原纤维的沉积、炎症细胞因子显著升高、贫血以及髓外造血，是MPN中预后最差的亚型[1]。尽管JAK抑制剂芦可替尼能缩小骨髓纤维化（MF）患者的脾脏体积并缓解体质性症状，但仍无法逆转骨髓纤维化[2]。单核细胞是MF患者炎症因子的重要来源并分化为纤维细胞来促进骨髓纤维化进展[3]。然而，单核细胞与骨髓纤维化的具体分子机制仍不清楚，需进一步深入解析其关键分子调控通路。

2025年12月17日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）肖志坚/李冰团队在《Blood》（IF=23.1）在线发表题为“The role of CD38 in monocytes during fibrotic progression of myeloproliferative neoplasms”的研究论文。首次发现靶向抑制CD38恢复烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）水平能够有效延缓骨髓纤维化的进展，高表达CD38的单核细胞能够作为预测骨髓纤维化进展的重要标志物。

研究团队构建了Mx1-Cre控制下的Nras^G12D/+合并Jak2^V617F/+双突变小鼠模型，双突变小鼠骨髓单核细胞水平明显升高并发生MF，体外单核细胞来源的纤维细胞数目明显增多，增多的纤维细胞主要来源于Ly6c^high单核细胞亚群。

对Ly6c^high单核细胞进行转录组测序发现MF小鼠单核细胞CD38表达显著升高，CD38作为NAD⁺水解酶，催化NAD⁺分解为烟酰胺（NAM）和ADP-核糖（ADPR）。类靶向代谢组学证实纤维化小鼠单核细胞中NAD⁺及其前体烟酰胺单核苷酸（NMN）水平显著降低，催化NAD⁺后的产物NAM及ADPR显著升高。对患者样本进行分析发现，与健康对照、慢性粒单核细胞白血病（CMML）或原发性血细胞增多症（ET）相比，MF患者单核细胞中CD38的表达水平显著升高，伴1级骨髓纤维化的真性红细胞增多症（PV）患者CD38表达水平显著高于无纤维化患者。回顾性分析发现进展为MF的PV和ET患者基线单核细胞的CD38表达水平显著高于未进展MF的PV和ET患者。

机制研究发现骨髓微环境中的炎症因子TNFα能够显著刺激CD38表达升高并伴随NAD⁺水平降低，进而影响Sirt1活性，导致P65蛋白的乙酰化水平升高，激活NF-κB信号通路，导致炎症微环境的扩大，促进骨髓纤维化的进展。应用CD38酶活性抑制剂78c和补充NMN能够恢复NAD⁺水平并抑制MF患者和小鼠单核细胞向纤维细胞的分化，体内应用78c能够有效延缓小鼠骨髓纤维化进展，为临床上缓解骨髓纤维化提供了一种新型且具有潜力的治疗策略。

综上所述，该研究系统揭示了高表达CD38单核细胞在MF发生与进展中的重要作用，CD38抑制剂78c通过恢复细胞内NAD⁺水平有效延缓MF的进展，高表达CD38的单核细胞能够作为一种新型生物标志物有望预测PV和ET患者的MF进展。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）李冰副主任医师和肖志坚教授为共同通讯作者，闫怡汝博士和刘晋琴主管技师为共同第一作者。该项目获得国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、细胞生态海河实验室创新基金、天津市科技计划项目等的支持。

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参考文献：

1. TEFFERI A. Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management[J]. Am J Hematol, 2023, 98(5):801-821.

2. HARRISON C, KILADJIAN J J, AL-ALI H K, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis[J]. N Engl J Med, 2012, 366(9):787-98.

3. VERSTOVSEK S, MANSHOURI T, PILLING D, et al. Role of neoplastic monocyte-derived fibrocytes in primary myelofibrosis[J]. J Exp Med, 2016, 213(9):1723-40.