T细胞终末耗竭被认为是限制T细胞免疫疗法获得长期疗效的关键因素之一。处于终末耗竭状态的T细胞通常表现为效应功能下降、增殖能力减弱并持续高表达多种抑制性受体[1]。近年研究表明，细胞代谢在决定T细胞命运中发挥重要作用。其中，线粒体作为细胞能量代谢和信号调控的核心细胞器，其功能异常可驱动T细胞转录重编程并促进其耗竭 [2-4]。然而，去极化线粒体在细胞内的积累如何进一步推动T细胞耗竭并削弱其干性潜能，具体分子机制仍有待深入阐明。

2026年3月18日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授、徐颖茜副研究员及瑞士洛桑大学路德维格癌症研究中心Ping-Chih Ho教授合作在《Nature》在线发布了题为“Proteasome-guided haem signaling axis contributes to T cell exhaustion”的研究论文。该研究发现，线粒体去极化可增强蛋白酶体活性并特异性降解线粒体蛋白，释放血红素，血红素作为转录因子调控辅因子，重塑T细胞转录调控网络。

研究团队通过蛋白质组学分析发现，在含有去极化线粒体的T细胞中，蛋白酶体活性显著增强。进一步的泛素化蛋白质组分析表明，线粒体蛋白的泛素化水平明显升高，并被蛋白酶体选择性降解，其中包括大量含血红素的电子传递链复合物，而含血红素蛋白的降解可增加去极化线粒体T细胞中调节型血红素（RH）的水平。功能研究显示，升高的RH可促进耗竭标志分子PD-1和TIM3表达，同时削弱T细胞分泌TNF和IFNγ等效应细胞因子的能力。结合RNA-seq和ATAC-seq整合分析发现，RH通过抑制T细胞干性转录因子BACH2的功能，增强终末耗竭相关转录因子BLIMP1的转录活性。机制研究进一步表明，突变BACH2的血红素结合位点可显著抑制T细胞的终末耗竭分化，而抑制血红素入核则可增强T细胞的抗肿瘤功能。

为评估该机制的临床转化潜力，研究团队分析了接受CD19 CAR-T治疗患者的数据，发现CAR-T细胞中较高的蛋白酶体活性与急性淋巴细胞白血病患者较差的治疗效果显著相关。此外，在CAR-T细胞制备过程中短暂使用低剂量蛋白酶体抑制剂Bortezomib处理，可降低T细胞耗竭并显著提高其抗肿瘤疗效。

该研究发现，线粒体去极化可增强蛋白酶体活性，释放调节性血红素，重塑BACH2-BLIMP1转录网络以驱动T细胞终末耗竭，揭示了线粒体功能障碍调控T细胞命运的新机制，为优化CAR-T细胞免疫治疗提供新思路。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授、徐颖茜副研究员及瑞士洛桑大学路德维格癌症研究中心Ping-Chih Ho教授为共同通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）徐颖茜副研究员为第一作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目的支持。

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参考文献：

1. Blank, C.U., et al., Defining 'T cell exhaustion'. Nat Rev Immunol, 2019. 19(11): p. 665-674.

2. Yu, Y.R., et al., Disturbed mitochondrial dynamics in CD8(+) TILs reinforce T cell exhaustion. Nat Immunol, 2020. 21(12): p. 1540-1551.

3. Vardhana, S.A., et al., Impaired mitochondrial oxidative phosphorylation limits the self-renewal of T cells exposed to persistent antigen. Nat Immunol, 2020. 21(9): p. 1022-1033.

4. Scharping, N.E., et al., Mitochondrial stress induced by continuous stimulation under hypoxia rapidly drives T cell exhaustion. Nat Immunol, 2021. 22(2): p. 205-215.