RAS/MAPK通路突变在急性髓系白血病（AML）中的发生率可达25%~30%，是该疾病最常见的信号通路异常之一[1-2]。然而，RAS家族不同基因突变的临床预后价值长期存在争议，既往研究受样本量偏小、检测范围有限等因素限制，导致CBL、NF1等少见突变的临床意义仍缺乏大样本数据佐证[3-4]。此外，不同RAS通路基因突变往往伴随不同的共突变模式，其对患者危险分层及个体化治疗决策的影响尚未被系统厘清。尤其在当前精准医学背景下，欧洲白血病网（ELN）危险分层体系虽已广泛用于临床，但尚未将RAS通路各亚型突变差异纳入考量。因此，基于大规模真实世界队列，系统解析NRAS、KRAS、PTPN11、CBL、NF1五类关键基因的突变特征与独立预后价值，对于优化AML精准分层策略、指导个体化诊疗方案制定具有重要的临床意义和科学价值。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）魏辉/王建祥/李艳团队在《Blood Cancer Journal》（IF=11.6）在线发布了题为“Differential prognostic impact of RAS pathway mutations in acute myeloid leukemia”的文章。该研究基于2500例大样本初治AML患者队列，系统揭示了NRAS、KRAS、PTPN11、CBL、NF1五类RAS通路关键基因突变的差异化预后规律，证实RAS通路不同亚型突变具有基因特异性的预后价值，为AML精准危险分层提供了新的循证依据。

该研究筛选2015年至2025年间本中心连续收治的初治AML病例，剔除年龄＞65岁及未接受强化诱导化疗的患者后，最终纳入2500例受试者。所有患者均依托中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）白血病诊疗中心逐年迭代升级的二代测序Panel技术完成基因突变检测。全队列中36.0%的患者携带至少一种RAS通路突变，各突变亚型在发病血象、ELN危险分层及伴随基因突变谱上存在显著差异：KRAS、NF1突变更多富集于预后不良组，而NRAS突变多见于预后良好组；NRAS与其他RAS通路突变呈互斥关系，PTPN11常合并NPM1、DNMT3A变异。

该研究通过生存分析进一步证实，通路内不同基因突变的预后结局完全分化。第一，NRAS突变提示预后良好：在整体队列中，NRAS突变患者的总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）显著优于野生型患者，且在ELN预后良好亚组（如RUNX1::RUNX1T1融合、NPM1突变AML）中均可独立改善生存，多因素回归分析结果显示NRAS为远期生存的保护性因素。第二，PTPN11突变提示不良预后，主要表现为EFS缩短。第三，NF1突变在ELN高危AML中与更差的OS显著相关。第四，KRAS、CBL突变对患者长期生存无明确的独立预后影响。此外，孤立RAS突变（无其他高频伴随基因突变）仅占全队列的1.8%，且不改变患者的远期生存结局。

该研究基于国内超大规模真实世界AML队列，系统证实了RAS通路各基因突变具有基因特异性预后特征，揭示了不同RAS亚型在AML危险分层中的差异化作用，为未来细化ELN分层标准、优化新药临床试验设计及指导靶向RAS通路药物的临床应用提供了扎实的本土循证医学依据，对推动AML精准分层治疗具有重要意义。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）魏辉主任医师、王建祥教授和李艳副主任医师为共同通讯作者，申恒博士和惠岩主治医师为共同第一作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、天津市自然科学基金、天津市科技计划项目以及北京市希思科临床肿瘤学研究基金等项目的支持。

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参考文献：

1. Neubauer A, Maharry K, Mrózek K, Thiede C, Marcucci G, Paschka P, et al. Patients with acute myeloid leukemia and ras mutations benefit most from postremission high-dose cytarabine: a cancer and leukemia Group B study. JCO. 2008;26:4603–9.

2. Kadia TM, Kantarjian H, Kornblau S, Borthakur G, Faderl S, Freireich EJ, et al. Clinical and proteomic characterization of acute myeloid leukemia with mutated RAS. Cancer. 2012;118:5550–9.

3. Eisfeld AK, Kohlschmidt J, Mrózek K, Mims A, Walker CJ, Blachly JS, et al. NF1 mutations are recurrent in adult acute myeloid leukemia and confer poor outcome. Leukemia. 2018;32:2536–45.

4. Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Tabuchi K, et al. Clinical significance of RAS pathway alterations in pediatric acute myeloid leukemia. haematol. 2021;107:583–92.