人类胚胎发育的原肠运动（gastrulation）是生命科学领域最神秘、最引人入胜的篇章之一。在这一发育阶段，胚胎从简单的双胚层结构转变为复杂的三胚层结构，体轴开始建立，也伴随着多谱系分化与器官雏形的形成。传统观点认为，机体的血液系统均来自原肠运动产生的中胚层，最早的血细胞发生自原肠运动来源的胚外中胚层。然而，由于这一阶段胚胎样本稀缺，人类围原肠胚阶段发育事件的时序、细胞起源与调控规律仍有诸多未知。血液作为最早建立的细胞谱系，其发生的时空规律仍是未解之谜。

2026年6月24日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）兰雨研究员与北京理工大学肖振宇教授、中国人民解放军总医院刘兵研究员团队合作，在《Nature》在线发布了题为“Epiblast diversification and blood formation in a human pregastrula”的研究论文。该研究揭示了上胚层分化命运及人类原始造血的细胞起源、分化路径和物种差异，填补了人类原肠运动启动前夕发育规律认知的理论空白。

研究团队获取了一例形态完整、原条尚未形成的人卡内基6期（CS6，约受精后13-14天）的早期胚胎样本，结合空间转录组测序技术，构建了首个原肠运动启动前的高精度空间转录组图谱。

结合转录组和空间位置差异，研究团队鉴定了4个上胚层亚群，其中，Epi1亚群高表达脊椎动物组织中心的核心基因，且转录组与后续CS7/8胚胎的原结（Node）和脊索（Notochord）高度相似，是一类组织中心细胞的前体。Epi2和Epi3富集干性维持通路，代表更原始的上胚层亚群；而Epi4开始少量表达原肠运动相关特征基因如TBXT，代表即将发生原肠运动的亚群。团队进一步通过拟时序分析，并结合干性评分等多维度手段，揭示了以低分化状态Epi3细胞为起点的三条独立发育路径：分别向羊膜、Epi4（未来原肠运动）、Epi1（组织者前体）定向分化，证明人类胚胎在原肠运动正式启动前，上胚层已完成关键的命运预特化。

该研究在尚未启动原肠运动的CS6胚胎卵黄囊中，检测到完整的三大原始造血谱系，即原始红细胞、原始巨核细胞、髓系细胞前体，直接证明人类原始造血的启动时间早于既往认知，且独立于原肠运动进程。更关键的是，结合基因表达特征、跨时间点数据整合和轨迹分析等多维手段，结果显示人类最早的造血细胞并非源自经典的上胚层，而是下胚层衍生的胚外中胚层，终结了领域内关于人类早期造血细胞起源的长期争议。同时，该阶段胚胎尚未出现内皮细胞，提示人类首个造血细胞的发生可能早于内皮细胞发育，为内皮和造血发育时序提供了新的视角和证据。

此外，研究团队还识别了卵黄囊存在两类特征迥异的胚外中胚层细胞亚群（YS.EXMC1和YS.EXMC2）：位于卵黄囊近端后侧的YS.EXMC1，高表达髓系发育核心基因如MPO、PRTN3，主要分化产生原始髓系前体细胞；位于卵黄囊远端前侧的YS.EXMC2，高表达红系、巨核系基因HBE1和PF4，主要发育为红系和巨核系。细胞互作分析揭示了微环境信号的精准调控机制：近端后侧区域的下胚层通过Hedgehog信号调控髓系分化，远端前侧区域的卵黄囊内胚层通过维甲酸、EPO、PARs信号，分别促进红细胞与巨核细胞成熟，完美解释了不同造血谱系的空间特异性发生的微环境基础。

最后，研究团队还发现CS6的原始髓系前体pMP（区别于后期的髓系偏向祖细胞YSMP）倾向直接分化为原始巨噬细胞，并提前表达小胶质标志基因，是小胶质细胞的核心起源，揭示了小胶质细胞发育的固有编程机制，拓展了“微环境诱导为主”的传统认知。

综上所述，该研究首次构建了人类原肠运动起始前胚胎高分辨率空间转录组图谱，阐明了上胚层的细胞异质性和三重分化路径；揭示了造血发生早于原肠运动及其下胚层起源；发现了卵黄囊两个细胞构成不同、谱系层级特异、空间独立的造血功能区域。这些发现具有重要的理论价值，不仅刷新了对人类早期造血发生的认识，也使我们得以重新审视物种进化过程中重要组织器官发生的保守与差异性，为血细胞的体外重头再生和人类早期发育异常研究等领域提供了生理参考和全新思路。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）兰雨研究员、北京理工大学肖振宇教授和中国人民解放军总医院第五医学中心刘兵研究员为通讯作者。北京理工大学肖振宇教授、中国人民解放军总医院第五医学中心公彦栋副研究员、北京理工大学硕士研究生杨晓龙和郑州大学第一附属医院何南南助理研究员为第一作者，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士后尤国菊在该工作中亦有重要贡献。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程和细胞生态海河实验室创新基金等项目的支持。

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