原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，主要累及脑实质，约占所有原发性中枢神经系统肿瘤的2%-3%[1]。尽管PCNSL在病理学上归属于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）范畴，但其预后显著差于系统性DLBCL，5年总生存率仅为30%-40%[2]。目前以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的联合化疗是标准治疗方案，然而15%-25%的患者对初始治疗无反应，25%-50%的缓解患者最终复发[1]。与系统性DLBCL相比，PCNSL不仅拥有独特的基因突变谱（如B2M、GNA13等高频突变）[3]，其肿瘤微环境（TME）也呈现出高度免疫抑制、缺氧及脑脊液葡萄糖水平显著降低等特征[4-5]。然而，这种独特的代谢微环境如何塑造肿瘤细胞及肿瘤微环境非恶性细胞的功能状态，目前仍是该领域未解的关键问题。

2026年6月26日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚主任医师、刘宇璇研究员和天津市环湖医院的李庆国主任医师合作在《Advanced science》（IF=14.1）在线发布了题为“Single-Cell Profiling Identifies SLC2A5-Mediated Fructose Metabolism as a Vulnerability in Primary CNS Lymphoma”的研究论文。该研究利用单细胞多组学技术，系统性地描绘了PCNSL微环境中肿瘤细胞与肿瘤微环境细胞的相互作用，揭示由中枢神经系统低葡萄糖与低氧特征驱动的代谢适应轴，并提出SLC2A5介导的果糖代谢可能成为靶向PCNSL肿瘤与促肿瘤巨噬细胞的潜在共同靶点，为开发靶向肿瘤-微环境互作的新型治疗策略提供了重要理论依据。

为深入解析肿瘤微环境如何影响PCNSL的发生发展，研究团队整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞B细胞受体测序（scBCR-seq）技术，对PCNSL肿瘤组织中的肿瘤细胞及免疫微环境细胞开展高分辨率单细胞解析，并纳入癌旁组织、外周血及脑损伤组织作为对照，系统描绘了PCNSL肿瘤微环境的细胞组成和功能状态。研究团队发现，与正常B细胞及系统性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相比，PCNSL肿瘤细胞显著上调果糖代谢相关基因，其中SLC2A5基因（编码GLUT5果糖特异性转运蛋白）表达显著升高。这提示在葡萄糖含量较低的中枢神经系统微环境中，PCNSL肿瘤细胞通过上调SLC2A5表达，增强果糖摄取和代谢，将果糖作为替代能量来源，以维持其生存和持续增殖。

此外，研究团队还发现，在缺氧微环境中，缺氧诱导因子（HIF）依赖的转录调控可诱导促肿瘤巨噬细胞（hypoxic mo-TAM）高表达SLC2A5，使肿瘤细胞和促肿瘤巨噬细胞共同依赖果糖代谢维持其促肿瘤功能。这一发现表明，SLC2A5介导的果糖代谢可作为PCNSL肿瘤细胞与促肿瘤免疫微环境细胞的共同治疗靶点。

为了验证SLC2A5作为治疗靶点的潜力，研究团队开展了系统的体内外功能验证。体外实验表明，在低葡萄糖条件下，果糖补充能够显著促进淋巴瘤细胞增殖，而遗传学敲除或药理学抑制SLC2A5均可有效阻断这一效应。在动物模型中，无论采用GLUT5抑制剂治疗，还是移植SLC2A5敲除的淋巴瘤细胞，均可显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期，进一步验证了靶向SLC2A5介导的果糖代谢具有良好的治疗潜力。该研究不仅深化了对PCNSL发病机制的认识，还为开发针对PCNSL的代谢靶向治疗及联合治疗策略提供了重要的理论支撑。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚主任医师、刘宇璇研究员和天津市环湖医院李庆国主任医师为共同通讯作者。天津市环湖医院武俏丽主任技师、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士后张倩茹、严文强博士、孙露技师为共同第一作者。该研究获得国家科技重大专项、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费项目、天津市科技计划项目和天津市自然科学基金的支持。

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参考文献：

1. Ferreri AJM, Calimeri T, Cwynarski K, Dietrich J, Grommes C, Hoang-Xuan K, et al. Primary central nervous system lymphoma. Nat Rev Dis Primers. 2023; 9(1): 29.

2. Roschewski M, Hodson DJ. Diffuse large B-cell lymphoma involving the central nervous system: biologic rationale for targeted therapy. Haematologica. 2024; 109(2): 388-400.

3. Radke J, Ishaque N, Koll R, Gu Z, Schumann E, Sieverling L, et al. The genomic and transcriptional landscape of primary central nervous system lymphoma. Nat Commun. 2022; 13(1): 2558.

4. Taylor JW, Flanagan EP, O'Neill BP, Siegal T, Omuro A, Deangelis L, et al. Primary leptomeningeal lymphoma: International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group report. Neurology. 2013; 81(19): 1690-6.

5. Liu N, Jiang C, Yao X, Fang M, Qiao X, Zhu L, et al. Single-cell landscape of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma. Cell Discov. 2023; 9(1): 55.