急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，其发生发展与异常增殖、分化受阻及白血病干细胞（LSCs）维持密切相关[1]。尽管近年来AML分子机制研究不断深入，临床治疗仍以化疗为主，靶向治疗仅适用于部分遗传亚型，耐药及复发仍是影响患者长期生存的主要障碍[2]。因此，深入解析AML发生发展的关键分子机制并寻找新的治疗靶点具有重要意义。泛素化介导的蛋白质降解是调控细胞稳态和肿瘤进程的重要机制，F-box蛋白作为SCF型E3泛素连接酶的重要组成部分，在血液系统恶性肿瘤中发挥关键作用[3, 4]。Fbxw11在AML中低表达，但其病理及分子机制尚不明确。因此，探究Fbxw11在AML进展中的作用机制及潜在治疗手段，有望为AML治疗提供新的理论依据和潜在策略。

2026年8月12日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）郑国光团队在《Cancer Letters》（IF=11.8）在线发布了题为“The Fbxw11-Dpysl2 ubiquitin axis restrains the progression of acute myeloid leukemia”的研究论文。此研究系统阐明了Fbxw11-Dpysl2轴调控AML的分子机制并发现Dpysl2抑制剂拉考沙胺（lacosamide）可增强阿糖胞苷（Ara-C）疗效。

为深入解析Fbxw11在AML发生发展中的作用及分子机制，该研究首先通过临床数据库分析Fbxw11表达水平与AML患者预后的关系，并构建Fbxw11过表达AML小鼠模型，结合体内外功能实验系统评价Fbxw11对白血病细胞增殖、凋亡、干性及迁移能力的影响。该研究发现，AML患者中Fbxw11表达水平显著降低，且Fbxw11高表达与患者较好的临床预后相关。进一步研究发现，Fbxw11过表达可显著延长AML小鼠生存期，减轻脾脏肿大及白血病细胞浸润，并通过降低c-Kit⁺细胞比例、LSCs频率及集落形成能力，抑制白血病细胞干性，同时降低其迁移和归巢能力。

为进一步阐明其分子机制，研究团队对Fbxw11过表达组和对照组白血病细胞开展定量蛋白质组学分析，筛选获得潜在下游靶蛋白Dpysl2。结合Western blot、Co-IP及泛素化实验证实，Fbxw11直接识别并介导Dpysl2泛素化降解。功能验证发现，在Fbxw11过表达基础上进一步过表达Dpysl2，可促进白血病细胞干性及迁移能力，并加速AML小鼠疾病进展、缩短生存期，部分逆转Fbxw11的抑制作用。上述结果表明，Fbxw11通过靶向Dpysl2降解，抑制LSCs维持和白血病细胞迁移，从而延缓AML进展。

为进一步探索Fbxw11-Dpysl2轴的治疗价值，研究团队采用Dpysl2抑制剂拉考沙胺进行干预。发现拉考沙胺可降低AML细胞干性并抑制其集落形成能力，与Ara-C联合应用后能进一步延缓AML进展。

该研究系统阐明了Fbxw11-Dpysl2轴调控AML进展的分子机制，并提示Dpysl2可能成为AML潜在的治疗靶点，为AML的治疗提供了新的理论依据。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）郑国光研究员、王丽娜副研究员为共同通讯作者，王丽娜副研究员、李伊菲博士为共同第一作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目的支持。

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参考文献：

1. L.F. Newell, R.J. Cook, Advances in acute myeloid leukemia, BMJ (Clinical research ed.), 375 (2021) n2026.

2. S. Shimony, M. Stahl, R.M. Stone, Acute Myeloid Leukemia: 2025 Update on Diagnosis, Risk-Stratification, and Management, Am J Hematol, 100 (2025) 860-891.

3. L. Wang, Y. Piao, D. Zhang, W. Feng, C. Wang, X. Cui, Q. Ren, X. Zhu, G. Zheng, Fbxw11 impairs the repopulation capacity of hematopoietic stem/progenitor cells, Stem cell research & therapy, 13 (2022) 245.

4. L. Wang, W. Feng, X. Yang, F. Yang, R. Wang, Q. Ren, X. Zhu, G. Zheng, Fbxw11 promotes the proliferation of lymphocytic leukemia cells through the concomitant activation of NF-kappaB and beta-catenin/TCF signaling pathways, Cell death & disease, 9 (2018) 427.

撰稿：李伊菲

编辑：李炳轩

校对：柴子越

审核：祁健伟  石莉红