急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性强的血液系统恶性肿瘤，虽然常规化疗可使大多数患者实现缓解，但复发率仍然较高[1, 2]，这些临床局限性凸显了识别新的治疗靶点以及基于机制的治疗策略探索的必要性。转录因子（TFs）失调在血液系统恶性肿瘤中起重要作用[3, 4]，但AML中与转录因子相关的表观遗传调控机制及其潜在的治疗意义仍未被充分理解。因此，深入解析AML中转录因子与表观调控因子之间的功能联系，对于发现新的治疗靶点具有重要意义。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）程涛/程辉/杨尚达团队在《Leukemia》在线发表题为“KLF4/MLL3 Complex axis Drives NRBP2 Transcription to Eliminate Acute Myeloid Leukemia Cells”的研究论文。该研究揭示KLF4/MLL3复合物-NRBP2调控轴通过抑制TNIK表达抑制AML细胞生长的机制。其中TNIK-IN-1药理学抑制TNIK可有效抑制AML细胞生长，而对正常造血细胞影响较小，这为AML全新靶向治疗提供了临床前评估理论依据。

研究团队前期发现KLF4和SOX2有助于选择性清除白血病细胞，同时保护造血干/祖细胞（HSPCs）[5]。在此基础上，该研究进一步探索了KLF4是否能够独立抑制AML细胞。功能研究结果显示，KLF4在小鼠和人AML细胞中具有抑制生长的作用。通过亲和纯化—质谱分析、免疫共沉淀和免疫荧光等实验进行机制探究，发现KLF4与MLL3复合物的多个组分发生相互作用，包括WDR5、RBBP5和ASH2L。为明确KLF4发挥上述作用所依赖的功能区域，研究团队构建了12种KLF4截短突变体，结果显示，KLF4可通过TRD/ZnF区域与MLL3复合物相互作用，并抑制AML功能。

随后，研究团队整合RNA-seq、ATAC-seq及KLF4 ChIP-seq等数据，筛选出NRBP2为KLF4的下游潜在靶基因。KLF4表达升高后，NRBP2基因调控区域的染色质可及性及KLF4占位均明显增加；同时，MLL3、ASH2L等复合物组分在NRBP2顺式调控区域的富集增强，同时伴随H3K4me1水平升高，另通过Reporter以及截断体CUT&Tag等实验明确了KLF4通过TRD/ZnF结构域与MLL3共同调控NRBP2的转录。进一步通过功能分析发现NRBP2可促进细胞凋亡、抑制AML细胞生长，并参与增强KLF4的抗白血病活性。

此外，本研究还发现KLF4–NRBP2轴能够限制TNIK表达，从而抑制AML细胞生长。通过小分子药物分析，发现TNIK小分子抑制剂TNIK-IN-1在较低的有效浓度下可抑制AML细胞生长，而不影响正常造血细胞，这说明了TNIK抑制剂在AML中的临床转化潜在应用价值。

综上所述，该研究发现KLF4通过TRD/ZnF结构域与MLL3复合物协同作用，共同激活NRBP2基因的转录，明确了KLF4–NRBP2轴下游效应因子TNIK，同时利用其小分子抑制剂TNIK-IN-1能够明显抑制AML细胞生长。这些发现阐明了KLF4在AML中的新调控通路，识别出新的治疗靶点，并为AML的进一步临床前评估提供了潜在的治疗策略。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）杨尚达副研究员、程辉研究员和程涛教授为共同通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士生杨萌、卢婷助理研究员、博士生贺毅呈和天津医科大学博士生陈聪为共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金（青年科学基金项目A类）、国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、天津市科技计划项目、细胞生态海河实验室创新基金等项目的支持。

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参考文献：

1. Shimony S, Stahl M, Stone RM. Acute myeloid leukemia: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2023; 98:502–526.

2. Wang J, Wang P, Zhang T, Gao Z, Wang J, Feng M, et al. Molecular mechanisms for stemness maintenance of acute myeloid leukemia stem cells. Blood Sci. 2019; 1:77–83.

3. Yao S, Gao R, Tian W, Zheng Y, Hu J, Han G, et al. Epigenetic modifications in the hematopoietic ecosystem: a key tuner from homeostasis to acute myeloid leukemia. Blood Sci. 2024;6: e00206.

4. Jiang P, Wang H, Zheng J, Han Y, Huang H, Qian P. Epigenetic regulation of hematopoietic stem cell homeostasis. Blood Sci. 2019; 1:19–28.

5. Wang Y, Lu T, Sun G, Zheng Y, Yang S, Zhang H, et al. Targeting of apoptosis gene loci by reprogramming factors leads to selective eradication of leukemia cells. Nat Commun. 2019; 10:5594.

撰稿：杨  萌  杨尚达  程  辉

编辑：李炳轩

校对：林仲玮

审核：祁健伟  石莉红