急性髓细胞白血病（AML）M2b型（AML-M2b）是中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）杨崇礼教授于上世纪50年代末期通过对白血病患者的临床表现、血像、骨髓像及细胞形态学研究，发现的一种新的白血病亚型。王建祥教授团队进一步阐明了t(8;21)染色体异位导致的AML1和ETO基因重排产生的AML1/ETO融合基因是AML-M2b型的分子特征与标志，并用此标志进行可疑病例的鉴别诊断及微量残留白血病的监测。该团队在国际上首先发现并证实AML1/ETO与NCoR/mSin3/HDAC转录抑制复合物结合，抑制AML1靶基因的转录，阻断血细胞的分化，从而导致t(8;21) AML白血病的发生，相关研究成果发表在《Proc Natl Acad Sci USA》《Cancer Research》等国际著名杂志。尽管t(8;21) AML白血病患者预后相对较好，但仍有近30%-40%的患者容易复发，亟需探索新的治疗策略。

2024年9月，王建祥教授团队相继在《Cancer Research》（IF=12.5）、《Experimental Hematology & Oncology》（IF=9.4）和《Blood Cancer Journal》（IF=12.9）杂志上发表了系列文章，探讨了AML1-ETO融合基因引起异常造血干/祖细胞（HSPC）分化阻滞的代谢机制，描绘了t(8;21) AML患者免疫微环境特征，并且基于转录组学数据揭示了t(8;21)型AML新的分型策略，旨在寻找潜在的治疗靶点，实现精准治疗。

团队自主设计并构建了条件性可诱导型AML1-ETO小鼠模型，该模型小鼠造血干细胞诱导表达AML1-ETO后，呈现异常造血干细胞过度累积和造血祖细胞分化阻滞的生物学特征。团队围绕AML1-ETO异常HSPC分化阻滞的代谢机制进行了多维度探索，数据显示AML1/ETO组小鼠HSPC氧化磷酸化和糖酵解水平显著降低，同时脂肪酸代谢通路明显富集，代谢流检测证实肉碱类供能物质周转速率高，脂肪酸代谢活动旺盛。通过无脂食物喂养或采用CRISPR/Cas9技术靶向敲除模型小鼠中造血细胞的Fatp3基因，HSPC分化阻滞现象可部分缓解，并且该处理对正常造血功能未产生明显影响。综上结果表明，脂肪酸代谢对于维持AML1-ETO诱导的HSPC造血是不可或缺的因素，靶向脂肪酸代谢可以在不干扰正常造血的前提下成为消除AML1-ETO对造血影响的有效策略。上述工作于2024年9月12日在线发表于《Cancer Research》（IF=12.5），题为“Targeting Fatty Acid Metabolism Abrogates the Differentiation Blockade in Pre-leukemic Cells”。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授、邱少伟副主任医师和王敏研究员为共同通讯作者，刘晓雨博士（现浙江大学医学院附属第一医院住院医师）和博士研究生刘钰为共同第一作者。

团队在此基础上，进一步在单细胞水平对t(8;21)型AML患者肿瘤特异性T细胞特征进行了解析。结果发现，AML的肿瘤反应性T细胞具有独特的表型和分子表达特点，其主要亚群为终末效应T细胞，且并未表现出显著的耗竭分子如PD-1的上调，而是以衰老样细胞毒性T细胞为特征，并伴有NK细胞相关分子的上调。和旁观者T细胞相比，ADGRG1分子在肿瘤反应性T细胞中特征性上调，并且原代T细胞及自体肿瘤细胞共培养体系证实ADGRG1+CD8+T细胞具有更高的IFN-γ释放水平和杀伤功能。临床数据进一步证实了初诊时骨髓ADGRG1+CD8+T细胞比例高的患者具有更良好的生存预后。上述研究证明ADGRG1可作为t(8;21)型白血病肿瘤反应性T细胞的标志，有助于富集肿瘤反应性TCR并进一步优化免疫治疗。上述工作于2024年9月6日在线发表于《Experimental Hematology & Oncology》（IF=9.4），题为“Identifying ADGRG1 as a specific marker for tumor-reactive T cells in acute myeloid leukemia”。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授、邱少伟副主任医师和顾闰夏副主任医师为共同通讯作者，博士研究生梅怡晗、博士研究生刘钰和博士后刘文兵为共同第一作者。

除了基础科研探索外，团队基于转录组对临床t(8;21)型AML患者进行分子分型。通过对白血病诊疗中心t(8;21)型AML患者多组学数据及临床特征分析，团队鉴定出三类明确的分子亚型（C1-C3），C1亚群患者较其他两群相比，化疗反应差，复发率高。多因素分析提示，转录组C1分型是患者不良预后的独立预测因素，中位无病生存期（DFS）及无事件生存期（EFS）均低于非C1组。生物信息学分析提示，C1亚型呈现出明显的干祖细胞基因表达特征，而非C1亚型中干扰素信号明显富集。上述基于转录组的新型分型策略有别于传统预后分型，更聚焦于疾病本身的内部分子特征，将对t(8;21)型AML患者的靶向精准诊治提供重要依据。上述工作于2024年9月16日在线发表于《Blood Cancer Journal》（IF=12.9），题为“Multiomic analysis identifies a high-risk subgroup that predicts poor prognosis in t(8;21) acute myeloid leukemia”。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱少伟副主任医师和王建祥教授为共同通讯作者，博士研究生刘钰、博士后刘文兵和博士研究生赖安丽为共同第一作者。

上述系列研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程基金、天津市自然基金和国家血液系统疾病临床医学研究中心临床研究基金的支持。

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